2例高尿酸血症合并代谢综合征患者血尿酸达标后降尿酸治疗的用药分析和药学监护

李春杏，刘 桦，纪立伟（.航天中心医院药剂科，北京 00049；.北京医院药学部国家老年医学中心，北京 00730）

高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、高血压、动脉粥样硬化、心血管事件、脑卒中和慢性肾脏疾病等的独立危险因素，是痛风发作的最主要生化基础和最直接病因[1-4]。HUA与代谢综合征独立相关，与冠心病死亡风险增加和全因死亡率相关[4]。血尿酸水平升高带来的相关危害使HUA被视为是继高血压、高血脂和糖尿病之后的第4个危险因素[5]。

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）所指的代谢异常主要包括中心性肥胖（腹型肥胖）、糖耐量减低、糖尿病、高血压及血脂代谢紊乱等[6]。与健康人群相比，MS患者脑卒中发生风险增加2～4倍，心肌梗死风险增加3～4倍，上述疾病相关的死亡风险增加2倍[7]。MS发生率与血尿酸的升高呈一定相关性[8-9]。因此有效而长期地控制血尿酸水平才能降低由此带来的心血管危险性。但对于HUA患者，血尿酸治疗达标后，降尿酸治疗（urate-lowering therapy，ULT）是否应终身用药；使用超说明书的小剂量降尿酸药物能否长期维持血尿酸在目标值范围内，对于合并MS的HUA患者，血尿酸治疗达标后，MS治疗药物如钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制剂类、氯沙坦、非诺贝特和部分他汀类药物作为辅助降尿酸药物，能否替代降尿酸药物维持治疗。对于上述临床治疗常见问题，笔者将结合2个相关病例进行探讨。

1 病例概况

患者1：男性，48岁，身高170 cm，体质量82.5 kg，体重指数（body mass index，BMI）28.5 kg·m-2，3年前体检时发现尿酸升高，约560 μmol·L-1，同期在大量饮酒后痛风发作，右脚跖趾关节红肿，服用秋水仙碱片及静脉滴注药物（具体不详）后好转。3年内共有4次痛风发作，均以左、右跖趾关节红肿为表现。期间不规律服用非布司他片、碳酸氢钠片及苯溴马隆片，近2个月未再发作。3年前诊断为T2DM，曾用盐酸二甲双胍片、艾塞那肽注射液、门冬胰岛素注射液和甘精胰岛素注射液降糖治疗，近一年血糖控制不佳于2018年12月10日入院。入院查血尿酸550 μmol·L-1、糖化血红蛋白（HbA1c）6.5%、总胆固醇（total cholesterol，TC）5.61 mmol·L-1、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）1.62 mmol·L-1、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）0.72 mmol·L-1、甘油三酯（triglyceride，TG）13.31 mmol·L-1。诊断为HUA、MS（T2DM、血脂异常、肥胖症）。

患者2：男性，61岁，身高176 cm，体质量80 kg，体重指数25.8 kg·m-2。5～6年前高尿酸血症合并痛风，苯溴马隆片降尿酸治疗后痛风未发作过。患者高血压病13年，贝那普利片10 mg·d-1降压；血脂异常10年，目前服用瑞舒伐他汀片10 mg·d-1调血脂；9年前诊断为T2DM，曾服用二甲双胍片、格列齐特缓释片、维格列汀片降糖。因血糖控制不佳于2018年12月18日入院，入院诊断为高血压3级、T2DM、血脂异常。查血尿酸298 μmol·L-1、TG 1.57 mmol·L-1、HDL-C 0.90 mmol·L-1、LDL-C 1.57 mmol·L-1、TC 2.29 mmol·L-1、HbA1c 10.2%。

2 主要治疗经过

患者1：HUA方面予患者非布司他片20 mg·d-1抑制尿酸生成，患者尿pH为5.0，药师建议加用碳酸氢钠片3 g·d-1碱化尿液；血脂方面，为预防急性胰腺炎，予患者非诺贝特胶囊200 mg·d-1降TG；降糖方面先予门冬胰岛素注射液（6 iu，tid）、甘精胰岛素注射液（10 iu，qn）、盐酸二甲双胍片（0.5 g，bid）治疗，治疗2 d后，考虑到SGLT-2对血糖、血脂、血尿酸具有综合降低的同时还可降低心血管事件的发生风险，因此停用上述降糖药物，调整降糖方案为达格列净5 mg·d-1，观察两天患者耐受性较好后，调整剂量为10 mg·d-1。治疗一周后复查血尿酸182 μmol·L-1；TG 2.5 mmol·L-1、HDL-C 0.83 mmol·L-1、LDL-C 2.74 mmol·L-1；患者空腹血糖＜ 7 mmol·L-1，餐后2小时血糖＜ 10 mmol·L-1。血尿酸、TG、血糖控制较好，患者带药出院，出院后患者降尿酸方案改成非布司他片20 mg，一周2次，降糖和调血脂方案不变。

患者2：药师在对患者2的药学监护中发现患者使用超说明书小剂量苯溴马隆25 mg·d-1治疗，进一步沟通发现患者近两年均规律应用苯溴马隆25 mg·d-1降尿酸治疗，此次查尿酸处于目标范围内，进一步追溯患者近两年的尿酸控制情况，分别于2017年8月和2018年8月查血尿酸分别为320 μmol·L-1和377 μmol·L-1，均在目标范围内，因此继续执行该方案；给予门冬胰岛素注射液（8 iu，tid）、甘精胰岛素注射液（10 iu，qn）、盐酸二甲双胍片（0.5 g，tid）降糖治疗，高血压和血脂异常方面继续原有治疗方案。患者血糖、血尿酸、血脂和血压控制稳定后带药出院，出院后仍继续该治疗方案。

3 临床药学监护

3.1 血尿酸达标后降尿酸药物是否需要持续用药

患者1经降尿酸药物治疗一周后，血尿酸为182 μmol·L-1，已在目标范围内，患者2经降尿酸治疗后，血尿酸长期处于目标范围内（＜ 420 μmol·L-1），降尿酸药物是否需要持续用药。查阅别嘌醇、苯溴马隆和非布司他药品说明书，均没有说明降尿酸药物的使用疗程，丙磺舒说明书中提到应以最小有效剂量维持治疗较长时间。共识建议降尿酸药物应持续使用，持续降尿酸治疗比间断服用降尿酸药物更能有效控制痛风发作，在血尿酸达标后应持续使用，定期监测[6]，其余两个指南未提及降尿酸药物使用疗程[5,10]。欧洲痛风相关指南推荐痛风患者终身将血尿酸维持在目标值以下，这意味着需要终身使用降尿酸药[11]。美国内科医师协会对终身ULT提出质疑，建议每1～5年重新评估降尿酸药物治疗的必要性[12]。西班牙一项前瞻性研究显示无痛风石或痛风石被溶解的痛风患者降尿酸治疗5年后停药，停药时血尿酸＜ 420 μmol·L-1的所有患者未见痛风复发，析因分析显示停用降尿酸药物后，减轻体重和使用氯沙坦或非诺贝特仍可将血尿酸维持在＜ 420 μmol·L-1，因此不推荐降尿酸药物终身维持治疗[13]。另有研究建议降尿酸药物可以维持治疗5年，而无需终身用药[14]。

3.2 血尿酸达标后ULT超说明书小剂量给药是否有效

非布司他说明书推荐最低剂量为40 mg·d-1，指南和（或）共识推荐最低剂量为20 mg·d-1，苯溴马隆说明书、指南和（或）共识推荐最低剂量均为50 mg·d-1；患者1降尿酸达标后，血尿酸为182 μmol·L-1，给予非布司他20 mg，每周2次给药是否有效？患者2近两年规律使用苯溴马隆25 mg·d-1，血尿酸虽处于目标范围内，但患者同时使用具有降尿酸作用的他汀类药物，根据药物量效曲线，在一定浓度范围内，药物可发挥疗效，但当药物浓度小于最低有效浓度，低于治疗范围，药物将不能发挥疗效。ULT用低于说明书或指南推荐的最小剂量给药是否有效？研究显示，对于高尿酸血症患者降尿酸治疗4周，别嘌醇300 mg·d-1较别嘌醇100 mg·d-1+苯溴马隆20 mg·d-1降尿酸作用更优，分别降低血尿酸（4.1±2.4）mg·dL-1和（2.5±3.4）mg·dL-1[15]，小剂量降尿酸药物疗效不如常规剂量。一项来自中国高尿酸血症人群的小样本研究（n =57）显示，苯溴马隆25 mg·d-1用药2个月将血尿酸从基线（533.6±28.8）μmol·L-1降至（314.8±22.61）μmol·L-1[16]。非布司他10～20 mg·d-1治疗6个月，使中重度慢性肾脏病合并高尿酸血症患者血尿酸降低（3.24±0.73）mg·dL-1[17]。上述2个研究显示，低剂量苯溴马隆（25 mg·d-1）降尿酸疗效有争议，但非布司他（10～20 mg·d-1）能有效降低HUA患者血尿酸。但由于研究较少，纳入研究样本量较小，研究对象为高尿酸血症患者，并非血尿酸达标后的人群，因此使用上述低剂量药物能否有效降低尿酸尚无循证医学证据支持，期待更多研究加以验证。

3.3 辅助降尿酸药物的降尿酸疗效分析

3.3.1 非诺贝特降尿酸疗效 FIELD因果关系研究评估9795例T2DM患者非诺贝特200 mg·d-1对比安慰剂随访5年对血尿酸和痛风的影响，随机分组前非诺贝特200 mg·d-1预实验用药6周使血尿酸降低20.2%，平均降低1 mg·dL-1，随机分组后1年，非诺贝特对比安慰剂进一步使血尿酸降低20.1%；5年内非诺贝特和安慰剂分别有81例（2%）和151例（3%）患者痛风首次发作，两组比较具有显著统计学差异[18]。

一项纳入6个RCT研究的meta分析评估了非诺贝特对血尿酸的影响，非诺贝特160～300 mg·d-1，用药6、8、12周可明显降低血尿酸，平均降低血尿酸1.50 mg·dL-1（0.63～2.38）mg·dL-1[19]。

有文献对非诺贝特降尿酸作用机制进行研究，非诺贝特300 mg·d-1治疗高脂血症患者12周，患者血尿酸从基线（7.00±1.58）mg·dL-1降至（5.20±1.57）mg·dL-1，同时尿酸和肌酐清除率增加，从基线（6.10±2.56）mg·dL-1升高至（9.90±3.87）mg·dL-1，但血清黄嘌呤和次黄嘌呤浓度无改变，据此推测非诺贝特是通过促进尿酸排泄而降血尿酸[20]。早在1980年就有报道非诺贝特通过增加尿酸排泄从而起到降尿酸作用，2010年对其详细作用机制进行研究，通过单次给予健康受试者非诺贝特300 mg后12 h检测尿酸代谢参数和非诺贝特对尿酸转运蛋白URAT1的抑制作用，给药10 h后，血尿酸从基线（5.8±0.4）mg·dL-1降至（4.3±0.3）mg·dL-1；给药后2 h尿酸清除和排泄分数开始增加，4～8 h达高峰，较基线增加2～3倍；且非诺贝特与苯溴马隆和氯沙坦相似，可以抑制尿酸转运蛋白URAT1；因此认为非诺贝特是通过抑制URAT1抑制近端肾小管对尿酸的重吸收，从而发挥降尿酸作用。苯溴马隆对URAT1抑制的半数抑制量IC50值为（0.13±0.01）μmol·L-1，非诺贝特活性代谢产物非诺贝特酸和氯沙坦的IC50值分别为（35.68±3.94）μmol·L-1和（570.50±28.04）μmol·L-1[21]。

非诺贝特约平均降低血尿酸1.50 mg·dL-1，血尿酸达标后，仍能有效发挥降尿酸作用，主要通过促进尿酸排泄发挥降尿酸作用。

3.3.2 他汀类对血尿酸的影响 一项回顾性研究显示血脂异常患者使用阿托伐他汀5.52 mg·d-1、瑞舒伐他汀2.53 mg·d-1和匹伐他汀1.23 mg·d-12～3个月，分别使血尿酸从基线（6.2±1.4）mg·dL-1、（5.6±1.3）mg·dL-1、（5.4±1.3）mg·dL-1降低6.5%、3.6%，增加3.7%[22]。

对于基线血尿酸正常的血脂异常患者，阿托伐他汀40 mg·d-1或辛伐他汀40 mg·d-1治疗12周，阿托伐他汀治疗组血尿酸从基线（5.6±1.7）mg·dL-1降至（4.9±1.5）mg·dL-1，辛伐他汀组从基线（5.5±1.2）mg·dL-1增至（5.5±1.4）mg·dL-1，并无降低[23]。

一项纳入9篇RCT评价他汀类对血尿酸影响的meta分析显示，他汀治疗1个月～4年，血尿酸平均下降25.58 μmol·L-1，阿托伐他汀组血尿酸平均下降39.62 μmol·L-1，辛伐他汀血尿酸平均下降5.95 μmol·L-1[24]。

目前研究显示阿托伐他汀和瑞舒伐他汀具有降尿酸作用，分别平均降低血尿酸6.5%和3.6%，而辛伐他汀降尿酸作用有争议，匹伐他汀不具有降低血尿酸作用。

3.3.3 SGLT2抑制剂对血尿酸的影响 高血压合并2型糖尿病患者在ACEI/ARB治疗基础上，予达格列净10 mg·d-1或安慰剂治疗12周后，达格列净组血尿酸降低0.3 mg·dL-1，安慰剂组升高0.1 mg·dL-1[25]。

一项纳入62个研究的meta分析评估34 941例T2DM患者使用SGLT2抑制剂对血尿酸的影响。相比于对照组，SGLT2抑制剂使血尿酸平均降低37.73 μmol·L-1；亚组研究显示恩格列净、卡格列净、达格列净、鲁格列净、托格列净、伊普拉列净分别使血尿酸平均降低 45.83 μmol·L-1、41.22 μmol·L-1、36.99 μmol·L-1、28.20 μmol·L-1、21.48 μmol·L-1、17.40 μmol·L-1[26]。

3.3.4 氯沙坦降尿酸疗效 研究比较了氯沙坦和坎地沙坦酯在高血压合并高尿酸血症患者中的降尿酸疗效，50～100 mg·d-1氯沙坦和8～16 mg·d-1坎地沙坦酯治疗24周，氯沙坦将患者血尿酸从基线440 μmol·L-1降至390 μmol·L-1，而坎地沙坦酯将患者血尿酸从基线460 μmol·L-1升高至480 μmol·L-1[27]。随机对照双盲研究比较氯沙坦50 mg·d-1对比厄贝沙坦150 mg·d-1用药4周对高血压合并高尿酸血症及痛风患者血尿酸的影响，氯沙坦将患者血尿酸从基线（538±26）μmol·L-1降至（491±20）μmol·L-1，而厄贝沙坦仅将血尿酸从基线（552±25）μmol·L-1降至（544±30）μmol·L-1[28]。在中国高血压合并高尿酸血症患者中，氯沙坦50～100 mg·d-1对比厄贝沙坦150～300 mg·d-1用药8周，两组分别将血尿酸从基线422 μmol·L-1、420 μmol·L-1降低至359 μmol·L-1、408 μmol·L-1，分别降低了63 μmol·L-1、12 μmol·L-1[29]。

一项纳入31个RCT 2754例中国高血压合并高尿酸血症患者的meta分析评估了氯沙坦对血尿酸的影响，氯沙坦50～100 mg·d-1，用药3～24周，较其他降压药平均降低血尿酸1.57 mg·dL-1，分别较氨氯地平、贝那普利、卡托普利、培哚普利、福辛普利、依那普利、赖诺普利、厄贝沙坦、替米沙坦和缬沙坦降低血尿酸1.61、1.94、2.75、1.97、1.14、1.54、0.99、1.15、1.13、2.03 mg·dL-1[30]。

氯沙坦属于血管紧张素Ⅱ受体抑制剂类药物，具有降低血尿酸的作用，较其他降压药平均降低血尿酸1.57 mg·dL-1，但并不是ARB类均能降低血尿酸，厄贝沙坦几乎无降尿酸作用，坎地沙坦酯使血尿酸升高。

4 讨论

对于痛风患者，中国高尿酸血症和痛风专家共识建议长期维持降尿酸治疗，欧洲指南推荐维持终身降尿酸治疗，但美国内科医师协会对此提出质疑，建议每1～5年评估降尿酸治疗的必要性。目前有研究显示低于说明书剂量的苯溴马隆25 mg·d-1和非布司他10～20 mg·d-1可有效降低HUA患者血尿酸，但研究较少且尚有争议，证据不足，期待更多研究来证实。辅助降尿酸药物非诺贝特、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、SGLT2抑制剂和氯沙坦可有效降低血尿酸。目前研究显示非诺贝特和氯沙坦降尿酸作用可能较其他辅助降尿酸作用强。因此，对于血尿酸达标后，是否可用辅助降尿酸药物替代降尿酸药物，以便对患者药物治疗做减法，增加患者用药依从性，从而提高疾病治疗率，同时可节约医疗资源，降低医保负担，目前尚无相关研究，期待大样本高质量相关研究加以验证。