国际药品不良反应报告的研究进展

牛 瑞，冯变玲，林 蓉

(1 西北妇女儿童医院，西安 710061；2 西安交通大学药学院药事管理与临床药学系，西安 710061；3 西安交通大学基础医学院，西安 710061)

1 研究背景

药品作为特殊的商品，关系到广大用药群体的身心健康。自2000年以来，世界许多地区的药品获取量一直在增加，用药人数不断增多。更大的药品消费可以带来许多预期的好处，但因此带来伤害的可能性也更高。药品在上市之前虽然经过了大量的临床研究，但由于客观条件所限，许多药品的安全问题在上市前不易被发现，因此药品上市后持续监测和评估其安全性非常有必要。

早在20世纪60年代，著名的“反应停事件”使各国开始重视药品的上市后安全性监测，纷纷启动了药品不良反应(adverse drug reaction, ADR)监测工作，它是各国监测上市后药品安全的主要手段。自1988年我国试行ADR监测管理制度至今，ADR监测在保证药品上市后的安全性方面发挥了不可替代的作用。

ADR会导致一定的死亡率和发病率[1]，是全球面临的重要的临床问题。同时，严重的ADR导致患者住院治疗，相应的药物治疗和住院费用均增加，因此ADR也给各国卫生经济支出带来一定压力。据WHO统计：全球每年住院患者的ADR发生率为10%～20%，其中约5%因严重ADR死亡。根据发达国家的数据分析结果，ADR相关住院率在美国为5.6%，德国为4.8%，英国为3.2%[2]。Bouvy[3]等研究发现，仅在欧盟，ADR相关医疗费用总成本高达790亿欧元，每年导致超过197 000人死亡。

可见，ADR一方面会给患者的健康带来危害，另一方面也给患者和社会造成了巨大的经济损失，因而必须加强ADR监测，保证用药安全。

2 国际研究现状

近年来，关于ADR报告的研究主要集中在以下3个方面：① ADR报告数据分析研究。② ADR上报主体现状研究。③ ADR信息技术研究。

2.1 ADR报告数据分析研究

Bergvall等[4]运用WHO乌普萨拉ADR监测中心提出的文件分级完整性评分系统(VigiGrade)对本中心数据库中2007～2012年来自世界各国的ADR报告进行分析，发现仅有13%的报告质量达到可用水平，仅部分国家报告质量较高，如意大利、西班牙；且发现消费者等非医疗专业人员对ADR上报有很大潜力。Plessis等[5]对西班牙的加泰罗尼亚药物警戒中心2014年收集的所有严重ADR报告均采用VigiGrade以及多种临床和定性方法进行分析，结果表明其中80%的报告缺失变量，1/3来自药品生产企业的报告缺乏检测药品安全信号的关键信息，因而提出目前应开发一些新的算法用于处理大量低质量的报告数据，以免产生错误的信号关联。Ribeiro等[6]对巴西圣保罗药物警戒中心2013～2014年的ADR报告按照一定标准进行质量评估，并运用Karch-Lasagna因果关系算法进行数据分析，仅有4.4%的报告填写完整，同样是来自药品生产企业的ADR报告缺失信息严重，影响了对潜在安全信号的识别，必须采取紧急措施提高报告的质量。Svendsen等[7]研究了自发报告中潜在的药物消耗量的信息，研究者将挪威2004～2013年内的ADR报告和配药处方结合，以每种药物的总报告量除以同一时间段内药物使用者总数作为药物不良反应报告率。结果发现，ADR报告数量最多的10种药品与药物不良反应报告率最高的10种药品中，只有4种药品一致。因此提出在药物警戒研究中，相比单独的ADR数量，药物不良反应报告率可以提供更多的药物警戒信号，研究人员在研究自发报告时需要结合药品消耗量。Durrieu等[8]依据ADR报告提供的信息，将报告质量分为良好、及格和不良3个等级，对法国药物警戒中心2010～2013年间收集到的所有报告进行分析，发现仅有12.7%的报告质量为良好。考虑到ADR信息对评估药品安全的重要性，ADR报告的质量亟待进一步提高。美国安全药物实践研究所的Quarter Watch项目团队开展了一项研究[9]，对2014年美国FDA系统收集的报告进行分析，发现药品生产企业上报的报告中仅有49.6%具有有效报告所需的最低信息。与之相比，卫生工作者和消费者的有效报告比例达85%。

目前，国外针对ADR报告数据的研究多集中在ADR报告的质量，ADR报告达到一定数量后，ADR数据有可能出现质量问题。现有数据表明，ADR报告质量普遍较差，数据可利用性不高，质量亟待改善。

2.2 ADR上报主体现状研究

Rolfes等[10]在荷兰药物警戒数据库中选择医疗专业人员和患者同时上报的ADR个案报告，让专业人员对此类ADR报告的信息进行比较，发现分别由患者和医疗专业人员上报的ADR报告质量总体水平类似，因此可以鼓励患者积极上报ADR。Khelouf等[11]提取法国药物警戒中心2011～2015年收集的患者上报的ADR报告，在药物警戒中心工作人员审核报告前后，分别对报告的质量进行评估，发现患者上报的ADR报告需要工作人员完善专业信息，从而有效提高ADR报告的信息量。2010年，欧盟通过了新的药物警戒立法，并于2012年7月开始实施，立法规定所有国家主管部门和上市许可持有人都有义务记录患者上报的ADR报告。在此基础上，Banovac等[12]对欧盟药物警戒数据库中患者上报的ADR进行回顾性分析，发现在新法规运行前3年共收到53 130例患者报告，运行后3年共收到113 371份患者报告，荷兰、德国、法国和意大利是患者上报ADR报告最多的成员国。对同期患者和医疗专业人员上报的报告进行比较，发现患者的报告可对医疗专业人员的报告进行补充。Dweik等[13]以Cochrane手册为指导，对患者上报ADR的看法和影响因素进行系统评价，检索1964～2014年12月的Cochrane系统评价数据库，共入选21项研究。结果表明，大多数患者不知道报告系统。患者的上报动机主要是通过上报自身经历的ADR，防止其他患者经历类似痛苦。通过提高患者知晓度和提供清晰的报告流程和报告系统，可以让患者更好地报告ADR。Matos等[14]对欧洲31个国家/地区的患者组织进行参与药物警戒的意见和态度调查，分析收集的337份问卷发现，患者组织本身对上报ADR不积极，但欧洲患者组织作为利益相关者与患者相结合，则可以更好地实现ADR上报。Adisa等[15]在尼日利亚对患者的ADR知识进行调查，发现大约有4%的患者知道药物警戒，四分之一的患者曾经历ADR，大多数人向医生报告，因此提倡患者积极参与ADR的报告。然而，尽管世界各国的药物警戒系统已普遍建立，但在某些国家情况仍然不够理想。分别针对非洲纳米比亚[16]以及巴格达[17]的医护人员对ADR的相关情况进行的调查显示，医护人员对ADR上报态度积极，但实践效果不理想，需要加强机构建设及对工作人员的培训。

从国际上看，很多发达国家已经建立了ADR公众报告路径，最新研究多集中于公众上报ADR的情况，评估公众自发上报的报告与专业医护人员上报的报告的质量差异，以及如何进一步优化公众上报ADR报告的流程，促进公众上报，进而提高公众上报的报告质量。一些非发达国家则开始评估公众上报ADR的可行性，提倡公众积极参与ADR上报。

2.3 ADR信息技术研究

Gini等[18]创建出一种新的概念体系用于数据库分析，并应用于国际上现有的4种较为成熟的ADR自动监测数据库：美国的医疗结果观测合作项目、迷你哨点、欧盟的跨国ADR主动监测系统以及意大利的复杂疾病或慢性病患者信息网络，对分析结果进行比较研究，最后构建出一系列针对卫生科研数据库的数据提取与管理的最佳标准。Ribeiro-vaz等[19]对评估信息监测系统促进ADR报告的相关研究进行了系统综述分析，纳入29个不同的信息系统项目，并对其中7个项目进行Meta分析。结果显示，运用这些信息技术后，ADR报告数量增加1倍。快速发展的信息技术为ADR上报带来了新的机会[20]，智能手机普及率越来越高。因此，Koutkias等[21]建立了一种算法，从监管部门的不良事件报告系统、PubMed数据库和推特(Twitter)等社交软件的数据中获取ADR信息。随着公开数据源增多，此项工作可有效利用各种数据源，有利于建立一个持续性的药品安全监督系统。Sinha等[22]认为社交媒体为传播药品安全信息提供了新的机遇和挑战，美国FDA可以考虑通过社交媒体平台更积极地传播药品安全信息。Vries等[23]采用移动应用程序报告ADR的问题，在荷兰、西班牙和英国对总计21名专业医疗人员和50例患者进行焦点小组讨论和面对面访谈，研究内容包括影响应用程序使用的因素，提出需要进一步研究用户特征与影响APP使用因素之间的关联。Wilson[24]和Rubin[25]等也对收集应用程序上报ADR的可行性进行了研究，认为此类上报方式可提高效率，吸引消费者上报。Oosterhuis等[26]对英国、克罗地亚、荷兰已经投入使用的可以网络识别ADR的移动应用程序进行研究，发现智能手机应用程序提供了一种新的自发报告途径，有望吸引患者报告，并可能成为未来公众上报ADR的重要工具。De Pretis[27]等认为在大数据来源激增的情况下，数据挖掘过程中提出证据综合将成为越来越强大的方法，可有效增强对ADR预警信号的检测。

随着信息技术的快速发展，多个国家已开展ADR监测中应用信息技术的研究，将智能信息技术、移动应用程序等技术手段运用到ADR监测上，使ADR监测工作更为便捷，ADR报告收集更加全面。但运用此技术手段来发现ADR报告数据的质量问题，提高ADR报告质量等的研究还较少。

总之，ADR报告数量不断提高的同时，ADR报告的质量(例如填写的准确性、报告的及时性等)问题也逐渐显现[28-30]。运用先进的研究手段挖掘大数据的过程和评价重点监测品种均离不开收集到的ADR报告。如果报告的质量难以保证，后续所做的关联关系挖掘及系统评价结果会与实际情况存在偏倚，药品安全性再评价结果也会有所偏倚，从而无法实现收集ADR报告监测药品上市后安全性的初衷，ADR报告的收集评价也会失去意义。

综上所述，从ADR报告数据分析来看，随着各国药物警戒制度的不断完善，ADR报告已达到一定数量，随之ADR数据的质量问题开始出现。根据现有情况来看，ADR报告质量普遍较差，数据可利用性不高，ADR报告质量亟待改善。同时，对于ADR上报主体，很多发达国家已经建立了ADR公众报告途径，最新研究多集中于公众上报的ADR报告的质量情况，评估其数据质量是否具有可用性。而随着信息技术的快速发展，多个国家已开展在ADR监测中应用信息技术的研究，使ADR监测工作更为便捷，ADR报告收集更加全面。但针对捕获ADR报告质量问题、改善ADR报告质量方面的信息技术研究还较少。因此，在保证ADR报告数量稳步上升的同时，如何不断提高报告质量、提高数据可利用性成为我们面临的一项艰巨而又重要的任务。