抗血管生成药物联合化疗治疗晚期复发性上皮性卵巢癌的研究进展

陶莹 张超 胡佳丽 高文仓

卵巢癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是致死率最高的妇科恶性肿瘤，其5年生存率低于45%。一线治疗后达到完全缓解的上皮性卵巢癌患者中有85%会出现复发，这些患者可供选择的治疗手段有限。目前该病临床上多使用细胞毒类化学药物治疗，但此类药物疗效差，且患者会逐渐出现化疗耐药，导致预后差，这也反映了对新疗法的迫切需求。在复发性上皮性卵巢癌（recurrent epithelial ovarian cancer，REOC）的治疗中，关于分子靶向治疗的研究逐渐深入，尤其是抗血管生成药物，在临床试验中已被证明可有效缓解癌症相关症状并延长寿命[1]。无论是铂敏感还是铂耐药型REOC患者，合理联用抗血管生成药物与化疗均可以明显提高疗效，这给REOC患者的治疗带来了希望[2]。抗血管生成药物联用化疗将会是REOC治疗的重要研究方向，拥有良好的应用前景。不过，抗血管生成药物作为一大类分子靶向药物，每一种都有各自独立的特点，如何选择，还是要基于循证医学证据。此外，在抗血管生成药物联合化疗治疗REOC方面，国内外已有不少已经完成或正在进行的临床研究[3]，但目前进行系统整理的并不多见，很有必要进行完整全面的梳理。本文对国内外相关文献进行系统整理，就抗血管生成药物联合化疗在REOC治疗中的疗效和安全性作一综述，为临床医生合理治疗REOC提供循证医学指导，让患者最大获益。

1 抗血管生成药物

肿瘤血管生成是一个复杂的、多步骤的过程，在肿瘤的生长、侵袭和转移中起着至关重要的作用[3]。Folkman[4]最先提出通过抑制肿瘤血管的生成来治疗肿瘤的概念。目前，肿瘤血管生成的分子机制及调控机制已逐渐成为肿瘤研究的热点领域。肿瘤血管生成受多种血管生长因子和血管生成抑制因子共同调控。血管内皮生长因子（VEGF）是最有效的促血管生成因子之一，其中血小板衍生生长因子、促血管生成素受体Tie2和成纤维细胞生长因子都是重要的驱动因子，通过靶向封闭这些因子及其受体可拮抗血管生成[5]。将抗血管生成药物根据药物作用的靶点和机制划分，可分为血管内皮生长因子抑制剂（如贝伐珠单抗）、酪氨酸激酶抑制剂（如阿帕替尼、索拉非尼、西地尼布、帕唑帕尼等）、血管生成素抑制剂（如曲巴那尼）等。研究发现，抗血管生成药物与化疗联用，效果明显优于单一药物维持治疗[6-8]，该方案有望成为治疗REOC的一种有效的新策略。

2 抗血管生成药物联合化疗的增效机制

肿瘤血管是由于促血管生成信号和抗血管生成信号之间的平衡破坏而形成的，其特征是血管扩张、弯曲和高通透性。这些异常肿瘤血管的生理后果包括肿瘤血流氧合的时间和空间异质性、肿瘤间质流体压力的增加、影响肿瘤微环境导致肿瘤进展，以及化疗、放疗和免疫治疗的疗效下降等[9]。

抗血管生成药物联合化疗的增效机制已有一定数量的研究。Jain[10]提出了“血管正常化”假设，即抗血管生成药物治疗可改变肿瘤血管系统，首先，通过增加功能血管密度的均匀性和有序性，可以减少血流的异质性；其次，抗血管生成药物治疗可增加邻近内皮细胞之间的连接，降低血管通透性，引起肿瘤内组织间隙压下降，从而使肿瘤血管成为“正常”表型，肿瘤微环境正常化。因此，化疗药物可以更有效地运输到肿瘤内部，从而提高化疗敏感性，达到更强的抗肿瘤效应。Russo等[2]指出抗血管生成药物提高化疗疗效的机制包括直接影响肿瘤细胞活性或降低肿瘤细胞在连续化疗过程中重新扩增的能力，并且能提高内皮细胞对化疗药物的敏感性。Jacobi等[11]发现内皮细胞对化学疗法的反应取决于体内内皮酸鞘磷脂酶（ASMase）活化和神经酰胺的产生。在化疗前1～2 h给予抗血管生成药物，可以上调ASMase信号通路，抑制VEGF的产生，促进ASMase+/+宿主的内皮细胞损伤、凋亡，从而对肿瘤形成化疗增敏作用。但是，对于抗血管生成药物联合化疗的具体增效机制，学术界尚未形成公论，有待于进一步的研究探索。

3 抗血管生成药物联合二线化疗（铂敏感型REOC）

对于铂敏感型REOC患者，由于缺乏有效的治疗手段，二线化疗（含铂化疗方案）总体缓解率不到30%，探索更有效的治疗方案尤为重要。

3.1 贝伐珠单抗联合化疗 贝伐珠单抗是一种重组人源化IgG1单克隆抗体，可以结合VEGF，抑制其与VEGF受体-2（VEGFR-2）结合，从而抑制肿瘤血管的生成，可显著改善转移性结直肠癌、肺癌、卵巢癌及肾癌的预后，也是第一个被纳入卵巢癌治疗领域的抗血管生成剂[12]。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（OCEANS研究）[6]共纳入铂敏感型REOC、原发性腹膜癌或输卵管癌患者484例，其主要观察终点是无进展生存期（PFS），次要观察终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）及安全性。随机分组后给予6个疗程的GC方案（卡铂+吉西他滨）+贝伐珠单抗/安慰剂，结果显示贝伐珠单抗联合GC方案较安慰剂组PFS延长约4个月，ORR提高了21%，但两组间OS比较差异无统计学意义，安全性分析结果显示不良事件的频率和严重程度与先前其他贝伐珠单抗研究一致，没有产生新的问题。该项研究首次证实了抗血管生成药物联合化疗可使铂敏感型REOC患者有明显临床获益。基于以上阳性结果，欧洲药品管理局批准贝伐珠单抗联合GC方案用于治疗之前未曾接受过血管内皮生长抑制剂治疗的铂敏感型REOC。另一项Ⅲ期临床研究（GOG-0213研究）[8]共纳入674例铂敏感型REOC患者，将患者随机分为研究组与对照组，对照组采用标准单一化疗（紫杉醇+卡铂），研究组采用化疗联合贝伐珠单抗，化疗均为6个疗程。研究组化疗后继续贝伐珠单抗序贯维持治疗，直至疾病进展或者出现不可接受的毒性。结果显示研究组与对照组的中位PFS分别为13.8和10.4个月，中位OS分别为42.2和37.3个月，两组安全性无差异。这是第一个证明贝伐珠单抗联合化疗不仅仅可以延长铂敏感型REOC患者的PFS，还可延长OS的临床研究，为该人群的治疗提供了重要的指导。基于GOG-0213和OCEANS两项临床研究的研究数据，FDA于2016年12月8日批准：贝伐珠单抗联合化疗[（卡铂+紫杉醇）或（卡铂+吉西他滨）]，其后单药维持可用于治疗铂敏感型REOC。目前，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南已将贝伐珠单抗联合含铂化疗的方案作为2A类证据推荐用于铂敏感型REOC的治疗。

3.2 西地尼布联合化疗 基于贝伐珠单抗与化疗联用的阳性结果，研究者开始对更多不同作用机制的抗血管生成药物进行研究。西地尼布是一种有效的口服VEGF酪氨酸激酶抑制剂，在相关Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中均表现出活性[13]。Decio等[14]使用11只腹膜腔内原位生长患者来源卵巢癌异种移植物的裸鼠，研究西地尼布作为单一疗法或与化疗联合应用对总体生存的影响，结果显示西地尼布与化疗联合能更有效地减少晚期REOC异种移植物引起的腹水，抑制肿瘤进展和向其他器官的转移。Ledermann等[15]开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（ICON-6研究），该研究设置了3个分组，A组患者在治疗期给予铂类基础化疗药加口服安慰剂，并予安慰剂维持治疗；B组患者在治疗期给予铂类基础化疗药物加口服西地尼布，并予安慰剂维持治疗；C组患者在治疗期给予铂类基础化疗药加口服西地尼布，并予西地尼布维持治疗。结果显示西地尼布联合含铂化疗后续贯应用西地尼布维持治疗，与单独使用化疗药物相比，PFS延长约3个月，OS延长2.7个月，值得注意的是C组中不良事件较明显，不过可以通过降低药物剂量来减少不良事件的发生。Liu等[16]研究发现西地尼布和奥拉帕尼联用在铂敏感型REOC治疗上与单用奥拉帕尼相比，可显著延长PFS。研究证实西地尼布联合化疗后单药维持治疗可有效改善REOC的预后，未来或许可以作为铂敏感型REOC患者的一种新的有效方案。

3.3 索拉非尼联合化疗 索拉非尼是一种非选择性多激酶抑制剂，通过抑制肿瘤血管生成和细胞增殖，在肾癌和肝细胞癌中具有临床优势[17]。Schwandt等[18]开展的一项Ⅱ期临床研究评估了索拉非尼与卡铂/紫杉醇化疗联合治疗铂敏感型REOC的疗效和安全性。结果显示单用索拉非尼组与联合治疗组ORR分别为15%和61%，疾病稳定比例分别为35%和62%，中位PFS分别为5.6和16.8个月，联合治疗组虽然毒性的等级和频率有所增加，但仍在可控范围内。这个研究结果为进一步探索索拉非尼联合化疗应用提供了支持。

3.4 曲巴那尼联合化疗 除了目前正在进行广泛研究的单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂之外，又出现了一种新型靶向药物——曲巴那尼。它通过抑制新靶点血管生成素-1、血管生成素-2与Tie2受体的结合，抑制血管的生成。一项研究（TRINOVA-1研究）将曲巴那尼或安慰剂添加到每周单药紫杉醇标准化疗的919例患REOC女性的治疗方案中，结果显示研究组PFS比对照组延长2个月[19]。另一项Ⅲ期试验（TRINOVA-2研究）[20]发现，曲巴那尼加聚乙二醇化脂质体多柔比星能改善REOC患者的ORR和延长首次达到完全或部分缓解至疾病进展的时间，不过PFS并未得到改善。

4 抗血管生成药物联合二线化疗（铂耐药型REOC）

绝大多数铂敏感型REOC患者最终都会发展为对铂类耐药，这些患者再次化疗效果极差，预后也差，临床上寻求有效治疗策略尤为迫切。目前认为型REOC对抗血管生成药物未见明显耐药性，因此联用抗血管生成药物可以起到补救性治疗的作用。

4.1 贝伐珠单抗联合化疗 Garcia等[21]开展的一项单臂Ⅱ期临床研究，纳入70例患者，进行每两周静脉注射贝伐珠单抗10 mg/kg和口服环磷酰胺50 mg/d的治疗，28 d为1个治疗周期，结果显示中位PFS和OS 7.2和16.9个月，证实贝伐珠单抗和环磷酰胺的联合方案在铂耐药型REOC中具有一定的抗瘤活性，有必要对该方案进行进一步研究。Barber等[22]也开展了该方案的单臂临床试验，结果显示ORR为42.4%，中位PFS和OS分别为5和20个月。2019年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐此方案为铂耐药型REOC患者的首选方案之一。另一项2013年在美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布结果的Ⅲ期临床研究（AURELIA研究），将贝伐珠单抗与不同化疗方案（聚乙二醇脂质体多柔比星、拓扑替康或紫杉醇周疗）联用，发现与单纯化疗相比，研究组ORR提高，中位PFS延长[23]。基于AURELIA研究的阳性结果，FDA于2014年11月批准贝伐珠单抗联合紫杉醇、拓扑替康或聚乙二醇化脂质体阿霉素化疗，用于治疗铂耐药型REOC、输卵管癌、原发性腹膜癌患者。另一项旨在评估低剂量贝伐珠单抗和每周伊立替康的联合治疗在铂类/紫杉烷类耐药的晚期REOC患者的安全性和有效性的单臂研究[24]也取得了阳性结果，患者中位PFS和OS分别为8.0和13.8个月，且不良反应可耐受，该方案被证实是一种安全且有效的治疗策略。目前，CSCO指南已将贝伐珠单抗联合多柔比星脂质体/紫杉醇/托泊替康的方案作为2A类证据推荐治疗铂耐药REOC患者。目前仍在进行的一项Ⅱ期临床研究（NCT02853318），旨在探索帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗环磷酰胺用于治疗REOC、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的安全性与有效性，预期于2021年3月完成研究，期待其阳性结果。

4.2 帕唑帕尼联合化疗 帕唑帕尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，靶向VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，血小板源性生长因子受体-α、血小板源性生长因子受体-β以及干细胞生长因子受体（c-kit），可抑制血管生成和肿瘤增殖，临床研究显示其在REOC的治疗中有较好的疗效和耐受性[25]。Floquet等[26]开展的一项Ⅲ期临床研究（AGO-OVAR16研究），证实帕唑帕尼单药维持治疗用于至少接受过5个疗程的顺铂/紫杉醇化疗的REOC患者，可显著提高患者PFS。基于以上阳性结果，研究者开始评估其联合二线及以上化疗治疗晚期REOC是否可以显示出更强的抗瘤活性。另一项由Pignata等[27]报道的随机Ⅱ期临床研究，旨在评估帕唑帕尼+紫杉醇周疗治疗铂耐药或铂难治性REOC的疗效及安全性，纳入了74例研究对象，随机分组分别接受紫杉醇周疗或其联合帕唑帕尼，结果显示帕唑帕尼+紫杉醇组与单纯紫杉醇组PFS分别为6.4和3.5个月，联用治疗组虽然不良事件更常见，但是可耐受，且在预期范围内。2011年，Richardson等[28]开展了一项帕唑帕尼联合紫杉醇在铂耐药或铂难治性REOC中的随机、双盲研究，可惜未取得阳性结果。以上研究结果表明，帕唑帕尼联用紫杉醇的治疗策略在治疗铂类耐药或铂难治性晚期REOC患者中拥有不错的前景，未来还需要更多临床数据来进一步证实其疗效。现在仍在进行的一项Ⅱ期随机对照研究（NCT02383251），旨在探索帕唑帕尼联合紫杉醇周疗在贝伐珠单抗维持期间复发的铂耐药/难治性REOC的治疗作用，预计纳入118例患者，研究预计截止于2021年。

有研究者也提出联合使用帕唑帕尼和口服环磷酰胺是否有可能成为铂耐药复发性REOC的一种有效治疗方案。一项Ⅰ期试验研究显示帕唑帕尼与节拍性环磷酰胺联合治疗时的最大耐受量为600 mg，主要的毒副反应为肝功能受损，未来需开展Ⅱ/Ⅲ期临床研究进一步探索其安全性[29]。

Hainsworth等[30]也开展了一项帕唑帕尼联合阿霉素脂质体在铂耐药型REOC的Ⅰb期研究，遗憾的是，即使在使用帕唑帕尼规定使用剂量的50%的情况下，联合阿霉素脂质体产生的毒副反应仍很常见。目前帕唑帕尼联合化疗在治疗REOC中的最佳策略尚未明确，将它作为单一药物治疗或许是未来的研究趋势。有Ⅰ期临床试验研究已得出帕唑帕尼与吉西他滨联用时的最佳剂量和药代动力学[31]，期待进一步开展Ⅱ/Ⅲ期临床研究。

不过，目前帕唑帕尼还未在中国大陆上市，期待开展更多的临床研究，为晚期REOC患者提供更多可选择的治疗方案。

4.3 阿帕替尼联合化疗 阿帕替尼是2014年由我国自主研制的新一代小分子酪氨酸激酶抑制剂，是全球唯一口服的胃癌靶向治疗药物。我国中山大学肿瘤防治中心开展了一项单臂、前瞻性的Ⅱ期临床研究，目的是评估联用阿帕替尼和依托泊苷在铂耐药或难治性REOC患者中的疗效和安全性，结果显示：在意向治疗人群中，ORR为54.3%；在符合方案人群中，ORR为61.3%，中位PFS可达8.1个月[32]。这项研究证实阿帕替尼联合依托泊苷的方案在铂耐药型REOC患者中显示出可观的疗效和耐受性，为铂耐药型REOC的治疗注入了新的想法，显示了进一步开展Ⅲ期试验的必要性。

4.4 索拉非尼联合化疗 一项多中心、随机对照的Ⅱ期临床试验（TRIAS）[33]，评估了索拉非尼联合拓扑替康并维持治疗的方案在治疗铂耐药或铂难治性REOC中的疗效及安全性，令人欣喜的是，索拉非尼联用托泊替康组比单纯化疗组PFS延长2个月，且耐受性尚可。

期待更多的抗血管生成药物联合化疗可早日应用于临床，使更多的铂耐药型REOC患者从中获益，扩大REOC患者的治疗选择。

5 总结及展望

目前，研究显示合理联用抗血管生成药物和化疗在治疗REOC中显示出协同抗肿瘤作用，且耐受性较好。未来，探索出两者联用的最佳治疗模式将会是晚期REOC综合治疗的发展方向，其策略的临床应用与管理也将会更加完善。但是，除了贝伐珠单抗以外的其他抗血管生成药物与化疗联合应用的资料尚不完善，随着对肿瘤血管及抗血管生成机制了解的逐步深入，还有许多问题有待进一步研究：（1）贝伐珠单抗与化疗联用时是否存在其他相互增效的机制？（2）与贝伐珠单抗不同作用机制的酪氨酸激酶抑制剂，除了VEGF抑制作用，是否还存在其他的作用机制？与化疗联用时是否能产生更强的抗瘤效果？是否存在其他的增效机制？（3）如何精准把握抗血管生成药物诱导的血管正常化窗口期，以把握联合或序贯的最佳时机？（4）如何尽可能减轻联用时产生的不良反应？（5）是否存在针对肿瘤血管的特定生物标志物来指导具体治疗方案？（6）是否可以联合其他治疗手段，如放疗、热疗、多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂、免疫检查点抑制剂等提高抗瘤效果？希望未来广大研究者继续积极探索，为REOC患者的治疗带来新的希望。