儿童肾病综合征相关代谢性骨病的发病机制和防治

季丽娜

(清华大学附属北京清华长庚医院儿科，北京 102218)

肾病综合征(nephrotic syndrome, NS)是儿科常见肾脏疾病，起病之初即有大量蛋白尿致血中钙结合蛋白、维生素D结合蛋白自尿中丢失，导致体内钙和维生素D缺乏或不足。而长期应用糖皮质激素(glucocorticoid, GC)治疗可进一步加剧骨质量丢失、骨密度降低，引起生长发育迟缓以及糖皮质激素性骨质疏松症(glucocorticoid induced osteoporosis,GIOP)，甚至发生骨折，严重影响儿童骨骼健康[1-2]。近年来，人们已逐渐认识到生长发育期获得的骨量对人一生骨骼健康的重要性，不同原因引起的儿童骨质疏松和代谢性骨病(metabolic bone disease, MBD)越来越受到临床医师的关注[3-6]。但迄今为止，涉及儿童NS以及治疗性GC所致骨损害的研究仍然有限，尚无明确的预防和治疗指南。本文通过总结近年发表的文献，对儿童NS相关MBD的发病机制和防治策略进行综述，以期为临床合理用药提供参考。

1 儿童NS相关MBD的发病机制

NS儿童发生骨代谢异常的发病机制，主要考虑与原发疾病本身及GC治疗有关。

1.1 NS本身所致骨代谢异常

NS在GC治疗前即存在低钙血症已久为临床熟知。其程度轻重不等，一般和疾病的严重性及病程长短有关。血钙降低的原因可能与以下因素有关：① 大量蛋白尿致血中钙结合蛋白、维生素D结合蛋白(vitamin D-binding protein，DBP)自尿中丢失，使得血总钙水平下降，25(OH)D水平下降,导致肠道钙吸收减少，尿钙排出增加；② 低白蛋白血症使游离钙相对增多，也增加了尿钙的排出。

NS时维生素D缺乏也与大量蛋白尿相关，研究显示大量蛋白尿是维生素D缺乏的危险因素[7]。而维生素D在体内的主要循环形式是25(OH)D，目前通常检测25(OH)D来反映血中维生素D水平。蛋白尿导致维生素D缺乏的机制十分复杂，1α-羟化酶活性降低、DBP随蛋白尿丢失、Megalin受体含量下降、肾小球滤过率下降、维生素D受体活性下降等，均可导致循环中25(OH)D下降[7]。

低钙血症和25(OH)D缺乏共同导致骨矿物质代谢发生异常，骨质疏松的风险增加。另外，血清钙下降还可诱导甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)分泌增加，促进骨质脱钙[8]。

1.2 GC的不良反应致GIOP

GC是儿童NS治疗的一线药物。其长期超生理剂量使用可出现骨密度降低、骨质疏松等不良反应，骨折风险也随其使用剂量和持续时间而增加，对处于生长发育阶段的儿童及青少年影响更甚[9]。门光国等[10]的研究显示90例NS儿童GC治疗后 1～6 个月骨密度呈进行性下降，尽管已处于肾病缓解期。国外一项Meta分析显示当泼尼松剂量≤5 mg/d时，骨折概率增加20%；若达到≥20 mg/d的剂量，骨折概率能够达到60%[11]。

GIOP的发生机制非常复杂，涉及钙和维生素D代谢、骨细胞代谢、内分泌系统等多个方面。

1.2.1GC对钙和维生素D代谢的影响

GC可抑制肠道钙吸收和降低肾小管对钙的重吸收，共同导致血钙降低。血钙降低又可以引起继发性甲状旁腺功能亢进，促进破骨细胞活化，导致骨丢失[12]。GC可能通过减少25(OH)D的含量，减少维生素D受体的转录，影响维生素D的活性，导致GIOP的发生[1]。低钙血症和25(OH)D缺乏共同导致骨质疏松[13-14]。

1.2.2GC对骨细胞的作用

GC对骨皮质和骨小梁的影响不同[15]。GC主要影响骨小梁丰富的松质骨，因此治疗过程中发生椎体压缩性骨折最常见。GC对骨细胞的作用机制主要为：① 通过抑制间充质干细胞向成骨细胞分化、促进骨细胞和成骨细胞凋亡，抑制成骨细胞功能，降低骨形成[13,16-17]；② 通过促进破骨细胞生成和减少破骨细胞凋亡引起早期、一过性的骨吸收增加[16]；③ GC干扰了骨代谢的调节信号通路[6]。因此GC通过抑制成骨细胞的活动和增强破骨细胞的活动共同导致骨质疏松。

1.2.3GC对内分泌系统的影响

① 生长激素(growth hormone, GH)和胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors，IGF-I)轴主要是通过骨骺生长板软骨细胞的不断增生和骨化实现骨的线性生长，与儿童骨骼生长关系密切[17-18]。长期超生理剂量GC抑制GH/IGF-I轴，从而在全身及骨骺板局部发挥作用导致骨质疏松症[19-20]。② 性激素对于保持骨的正常代谢尤其在决定骨量方面发挥重要作用，雌激素和雄激素对骨质代谢各有其特定的影响[21-22]。GC常规治疗和大剂量冲击均会增加血清皮质醇水平，通过负反馈减少垂体前叶促肾上腺皮质激素的分泌，进而降低性激素的合成和分泌，影响骨质代谢，继而导致骨质疏松。③ GC可直接刺激甲状旁腺细胞分泌更多的PTH，继而引起继发性甲状旁腺功能亢进,促进破骨细胞活化，导致骨丢失。但是目前国内外对于NS患儿血清PTH水平变化研究报道不一[23-25]。鉴于PTH在成人GIOP治疗中可显著增加骨质密度[26]，目前认为NS患儿血清PTH与GIOP的发生有关，但血清PTH水平变化及引起GIOP的具体机制尚不明确。

1.2.4GC的分解代谢作用

GC可降低肌肉蛋白的合成和增加肌肉蛋白的分解，引起肌肉萎缩和肌力下降，体力活动减少从而导致骨量丢失，增加脆性骨折风险[27]。

2 儿童NS相关MBD的临床表现

由于儿童是处于生长发育中的一个特殊群体，儿童NS以及GC治疗后引起的骨代谢异常是缓慢且不易察觉的，与具有突出临床表现的NS本身相比更容易被忽略， 最常见的如生长发育迟缓。部分NS患者可有佝偻病、腰背部或骨骼痛、脊柱变形或侧弯等；也有无明显临床症状者，仅在X线或骨密度检查才发现有椎体骨质疏松或骨折[27-28]。

3 儿童NS相关MBD的检查

与儿童NS骨代谢异常相关的实验室检查主要包括血钙、25(OH)D、血磷、PTH等。NS活动期即有血钙、25(OH)D水平降低，因钙磷比例失调致血磷升高，继发甲状旁腺功能亢进而PTH升高。另外，代表骨形成的指标，如Ⅰ型前胶原羧基端前肽(PICP)、骨保护素(OPG)、骨钙素(BGP)、骨碱性磷酸酶(BALP)等，亦可明显降低。

25(OH)D水平是评估人体维生素D充足与否的重要指标。根据美国2011年内分泌协会实践指南定义，血清25(OH)D水平≤20 ng/mL为维生素D缺乏；20～29 ng/ml为维生素D不足；≥30 ng/ml为维生素D充足[29]。当血清25(OH)D ≥30 ng/ml时，体内的维生素D才能最大限度地发挥其对钙吸收、骨骼及肌肉的良性作用[29]。国外报道健康人群维生素D缺乏的患病率为30%～50%，而NS患者维生素D缺乏的比例更高，检出率超过90%，即使在NS缓解期，维生素D水平仍显著低于健康人群[29-33]。梁慧开等[7]的研究结果与国外前期报道一致，健康儿童维生素D缺乏的检出率为19%，NS组患儿维生素D缺乏的检出率达86%，平均血清25(OH)D水平在10.3 ng/ml，远低于正常水平。因此NS患儿GC治疗前及治疗过程中应定期监测血清25(OH)D水平，以协调维生素D的补充剂量。

评价骨量和骨结构的影像学检查手段主要包括脊柱X摄片、双能X线吸收测定(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)、定量CT(quantitative computed tomography, QCT)等。侧位脊柱X摄片主要用于评估儿童腰椎骨折，但放射暴露剂量比较高。而DXA具有精确度高、重复性好、价格不贵、低辐射的优点，成为各年龄段儿童最常用的骨密度(BMD)检测方法，也是BMD检测的金标准。2007年国际临床骨密度协会(ISCD)发展会议认为，如果条件允许，所有可能存在骨骼损害的儿童均应接受骨矿物含量(BMC)和BMD检测[6]。检测时间为骨量丢失初始治疗前和治疗后监测药物疗效，间隔6～12个月为最佳，最佳检测部位为腰椎前后位，但具体应根据每位患儿的临床情况决定[6]。骨定量CT(peripheral quantitative computed tomography, pQCT)对于测量皮质骨和小梁骨的体积密度有一定优势，也因此提供了DXA不能提供的信息，但目前其定位和可重复性仍存在一定问题；而最新高分辨率的pQCT价格非常昂贵，主要用于研究[3]。

儿童骨质疏松的诊断标准主要基于以下几点：① 在无局部疾病或高能量创伤时，发现一个或多个椎体压缩性骨折即可诊断为骨质疏松症。② 无椎体压缩性骨折，但具备临床显著骨折史和BMD的Z值<-2.0，临床显著骨折史包括10岁内各年龄有2处及以上的长骨骨折，或到19岁期间的任何年龄有3处及以上的长骨骨折[34]。

4 儿童NS相关MBD的防治

积极治疗原发病、有效控制蛋白尿，是防治NS相关MBD的根本措施。规范GC用药原则，病情控制稳定时尽量减为隔日、小剂量服用，并逐渐减停，减轻其对骨骼的不良反应,预防和降低GIOP发生的风险。

4.1 一般防治

健康的生活方式、合理饮食和适当运动非常重要。饮食必须保证丰富钙和维生素D的摄入。在NS病情稳定和缓解期，适当运动不仅可以改善骨组织血液循环，增加钙磷沉积，促进骨塑建，还能增加骨和骺软骨骨板生长所需的压力和张力的刺激作用，促进骨骺软骨骨板的增长，加速骨生长。

4.2 药物干预

针对MBD的药物干预应遵循由简单到复杂的规律合理用药，充分考虑儿童的生长潜能以及骨骼重塑，以及终止GC治疗后骨骼矿化可能逆转[1]，有临床自发缓解的可能，尽可能避免不必要的治疗。

4.2.1钙剂和维生素D

NS儿童起病初始和GC治疗过程中均应强调补充钙和维生素D。米秀芳等[35]的一项Meta分析显示在儿童NS治疗初期，预防性使用钙剂和维生素D可显著增加患儿的骨密度，预防GC所致骨量丢失。国外的两项Meta分析也证实，接受GC治疗的患者补充钙剂和维生素D可显著降低腰椎和前臂骨量的丢失，从而建议对于长期接受GC治疗的患者，补充钙剂和维生素D是预防GIOP的初步策略[36-37]。这些研究的结果均显示，单独补充钙剂或维生素D的效果劣于同时补充钙剂和维生素D。当机体缺乏维生素D时仅有10%～15%的钙被吸收；而当维生素D充足时，钙吸收率可增加至40%[38]。

美国医学研究所和美国儿科协会对不同年龄儿童饮食中钙和维生素D的摄入均做了如下推荐，0～6个月、6个月～1岁、1～3岁、4～8岁、9～18岁儿童钙的摄入量分别为200、260、700、1000和1300 mg/d[39]。对于0～1岁以及1岁以上儿童，维生素D的摄入量建议分别为400和600 IU/d[39]。对于服用GC的患儿，美国Lawson Wilkins儿科内分泌学会建议对质量<10 kg、>10 kg、>40 kg者，每日增补钙元素量分别为250、500和1000 mg/d[40]。服用GC的患儿维生素D的需求量应为正常儿童的2～4倍，虽无明确的具体剂量建议，但应以达到血清25(OH)D值>30 ng/ml为佳[41]。当临床伴有肝肾功能异常时，可选择活性维生素D，如阿法骨化醇或骨化三醇。注意监测血钙浓度，及时调整剂量，以免发生维生素D中毒。

4.2.2抗骨吸收药物

近年来，抗骨吸收药物双膦酸钠盐在儿科中的应用越来越多。双膦酸钠盐是一种人工合成的焦磷酸盐类药物，能选择性吸附于骨基质表面，抑制破骨细胞功能并诱导破骨细胞凋亡，从而抑制骨吸收，提高骨密度，降低骨折风险。作为惟一被美国FDA推荐用于治疗儿童骨质疏松症的抗骨吸收药，已有报道其用于儿童GIOP的有效性[42-43]。有研究提出接受GC治疗的儿童出现BMD降低，骨折风险非常高时，建议使用双膦酸钠盐治疗。当患儿需要长期、大剂量使用GC或者已经发生过骨折时，也应考虑给予双膦酸钠盐治疗[44]。但目前现有研究纳入的儿科病例较少，无可靠的大样本临床试验研究和儿科使用指南。一项对共计281名儿童GIOP应用双膦酸钠盐治疗的回顾性综述指出，在儿童继发性骨质疏松症中对该药物进行进一步评估是合理的，但不支持将其作为标准疗法[45]。双膦酸钠盐用于儿童的最佳用药方案和长期应用的安全性仍有待商榷[46]。

4.2.3其他药物

重组甲状旁腺素用于成人骨质疏松症，能有效刺激骨生成，但尚未批准用于儿童。

总之，儿童NS由于其疾病本身及治疗性GC的作用，可造成患儿发生代谢性骨病，增加骨质疏松和骨折的风险。规范GC用药，常规补充钙剂和维生素D是其治疗重点，抗骨吸收药物治疗则需要更大样本的研究进行进一步评估。