口服固体制剂车间智能化的实施探讨和新趋势分析

（中国海诚工程科技股份有限公司，上海 200031）

依据目前我国制药企业自动化与信息化的发展需求，作为药物制剂中应用最广泛的口服固体制剂，由传统生产车间升级为智能化口服固体制剂车间的需求与日俱增。而传统口服固体制剂车间主要生产工序不论是制粒、压片、包衣等还是后道包装线，其自动化水平已较为成熟，多为高度机电一体化的单机设备，但整个生产过程中原辅料、中间品、半成品到最后成品的物流转运和投放大多都是人工操作，整个制剂生产过程都是间歇性，整个生产过程存在信息化孤岛[1]。而车间的信息化，生产过程的控制与管理，设备、生产和能源的优化管理等更是有待改进。

1 口服固体制剂车间智能化的实施

1.1 口服固体制剂车间的自动化

口服固体制剂车间的自动化主要由以下几大系统组成，各生产工序的自动运行系统（自动配料系统、自动制粒系统、自动混合系统、自动清洗系统等）、自动化物料转运系统（AGV 自动导向搬运车系统）、设备控制系统。

1.1.1 工艺流程

来自仓库的物料由AGV（Automated Guided Vehicle，自动导向搬运车）转运至车间物料入口，外清拆包，大宗物料经扫码后脱外包、贴标签后，经缓冲进入洁净区，人工扫码确认后，在无尘投料站进行批量投料，物料经真空输送进入配料间带称重模块的储料仓暂存后自动称量配料。

小量物料脱外包后，经缓冲进入洁净区，根据需求，分别经过烘干或粉碎过筛后进入人工称量间进行称量配料，再通过提升机提升到旁边配料间储料仓平台上，通过传递窗至小料投料站投加配料。

AGV 将配制好的储料仓内物料及小料用IBC（Intermediary Bulk Container，移动周转料仓）接收转运至制粒干燥间。

IBC 内物料经真空输送至湿法混合制粒机，湿颗粒经管道输送至沸腾干燥机干燥，通过真空输送到整粒机进行干整粒，整粒机下配备IBC。

存放整粒后颗粒的IBC 经AGV转运至总混间，混合均匀的物料根据需要再分装到IBC 内，然后由AGV转运至中间站区域暂存。

存放混合后物料的IBC 由AGV 分别转运至压片间提升上料进行压片、筛片、金检、素片再转运至包衣间内，经提升上料后包衣。或进入胶囊充填间提升上料进行胶囊充填、胶囊抛光、金检。

存放片剂、胶囊、颗粒的IBC 由AGV 分别转运至内包间，进行铝塑、塑瓶或颗粒袋包装，经外包装后入库待检。

使用后的IBC 经AGV转运至IBC 清洗站进行自动清洗和烘干。

1.1. 工艺布置

口服固体制剂生产的平面布置多以模块化布置为主，常规将中间站设置在车间中间区域，四周依次布置前处理（粉碎称量）、制粒干燥、总混、压片、胶囊充填、包衣、内包、外包、人员更衣、以及辅助清洗等功能模块。

与传统口服固体制剂车间布局对比，需要注意的不同之处主要有如下几点：

（1）中间站为了AGV转运方便，设置为敞开式。

（2）走廊宽度需考虑AGV转弯半径，一般为3 m。

（3）各功能房间门采用感应式快速洁净卷帘门。

（4）各功能房间需考虑AGV转弯对接空间。

（5）需考虑AGV 停放充电区。

（6）设置中控室用于全面实时监控，调度和管理。

目前除了常见的平面式车间布置外，也有立体式车间布置。国外如日本以多个堆垛起重机为中心，两侧作为功能间；功能间一侧为物流侧，通过轨道与堆垛起重机对接，另一侧为人流侧，人员上进下出不交叉往返。物流系统利用堆垛起重机和重力流作为竖向输送，平面以AGV和轨道作为辅助转运。另外国内也有药机企业推出在上下生产楼层中间增加出料和进料层，物流系统利用轨道、AGV和重力流下料系统，可实现物料的自动输送。

1.1.3 自动化优点

采用全自动化流程设计，除必要工段采用人工辅助外，整个过程由AGV、对接口、IBC 实现自动生产控制，最大程度减少人工参与，降低劳动强度，提高物料收率，减少物料暴露，减少人物流交叉，避免物料交叉污染，提高产品质量，实现自动化数据采集汇总记录。

1.2 口服固体制剂车间的信息化

从智能工厂的架构来看，单纯的生产工序和物流实现自动化仅仅是设备层的智能化，对于设备层生产控制系统，我们还需通过控制层的SCADA系统（信息采集监控系统），进行生产数据的采集和监控，并通过信息交互将生产控制层与车间执行层的MES系统（制造执行系统）串联起来，实现信息流有效的上传下达，进而实现MES系统对生产优化调度与管理、生产运行与优化、生产过程数据处理系统、批次管理与跟踪、设备管理与维护、职工管理、生产文档管理，以及更高工厂计划层的ERP系统（企业资源计划）完成进销存、财务、人力、生产、设备、质量等宏观层面的管理规划。

1.3 实施步骤建议

目前国内口服固体制剂车间智能化技术也已日趋成熟，但是受相关检测技术的制约，目前实现完全无人化生产还存在技术障碍，因此可以按照难易程度，分三个阶段实施。

第一阶段：以实现物料在车间内的自动化输送为目标，达到物料自动输送、各设备单元生产自动启停、设备运行信息实时采集、批次记录自动生成、部分设备实现自动清洗或在位清洗。

第二阶段：在第一阶段基础上，根据实际物料品种，收集设备运行数据，对不同品种在各个生产单元的生产数据进行收集，根据所得到的数据，针对各生产单元进行针对性优化及改进，实现各个生产单元的自动化运行。

第三阶段：在第二阶段基础上，确定工厂或生产线的全部生产品种，根据前两个阶段的数据及实际情况，设计整个生产车间的MES系统甚至企业的ERP系统，最终实现智能化、自动化无人工厂。

主体设备投入在第一阶段可全部完成，第二阶段主要根据各生产单元的特性增加相应的检测设备或仪器以实现自动化生产取代人工操作，第三阶段只是增加软件投入。

2 口服固体制剂连续制造的新趋势

目前口服固体制剂的生产模式仍为批次间歇生产，物料需经离线检验合格后才能进入下一生产工序，每批产品生产周期长，设备多，占用生产空间较大。

而连续制造（Continuous Manufacturing ，CM）则是通过控制系统对生产工序进行整合，物料连续地投入并在工艺中完成转换，同时加工后的物料被连续地从系统中移除，整个生产过程用时需几分钟到几小时，从而实现“端到端”的生产模式。同时利用过程分析技术（Process Analysis Technology，PAT）对生产过程中的中间体和产品的质量和相关性能指标实时检测，全程实时可控。

对比传统批次间歇生产模式，口服固体制剂连续制造可大幅提高生产效率，降低生产成本；占用生产空间小；无需工艺放大；连续制造基于质量源于设计（QbD）理念及PAT 技术，保证产品质量；生产过程实时检测和全过程控制，质量可追溯[2]。

美国食品药品监督管理局（FDA）早在2004年9月29晶正式发布的《PAT - A Framework for Innovative Pharmaceutical Development，Manufacturing，and Quality Assurance》的第5页对连续化生产有着明确规定，以推进连续化工艺来促进效率和管理的变革。在2019年2月26晶，FDA 颁布了涉及CM的关键指南草案《Quality Considerations for Continuous Manufacturing》（连续生产的质量考量），进一步推动连续制造的发展。

而早在2007年麻省理工学院和诺华公司合作开发了第一个端到端的连续制药过程；2016年4月，美国杨森公司位于波多黎各的药品生产基地的连续制造生产车间工艺转换获得FDA 批准，FDA 批准了该公司可以采用连续生产线制造地瑞拉韦600 mg片剂，这是FDA第一次批准批制造向连续制造的生产工艺变更，所有的工艺过程包括称量、粉粹、混合、压片，以及包衣生产集成整合成一条大规模直接压片口服固体制剂连续制造生产线。同样礼来制药（Eli Lilly）、美国福泰制药（Vertex）、葛兰素史克（GSK）等公司也纷纷进行连续制造的试验或者已经开始使用这项技术。连续制造正成为未来技术竞争和制药产业发展的新趋势。

我国在2016年的《医药工业发展规划指南》也明确提出“支持建设5家以上应用连续制造技术的药品生产车间，探索药品生产方式从间歇生产到连续生产的转变”，但目前连续制造研究在国内尚处于起步阶段，无论在法规监管上还是技术准备上都还存在许多有待提高的地方。

3 结束语

无论是传统批次生产的口服固体制剂车间智能化，还是口服固体制剂连续制造的新趋势，对国内制药行业来说都是巨大的挑战和机遇。虽然在目前智能化升级实施过程中仍有很多不成熟待提高的问题，但在“中国制造2025”国家战略推进下，把握医药行业发展趋势，结合制药企业实际需求，加快实施智能化升级，才能紧跟时代步伐，进一步拓展企业新的发展潜力和空间。