去势抵抗性前列腺癌治疗进展

杨龙雨禾 张贵福 王跃强 杨智明 黄曦 卫娜 杨剑兵 招云亮 俞林

根据2019年美国癌症协会的最新数据，前列腺癌已成为美国男性新发癌症中的第一位，而病死率也排在第二位[1]。我国虽不是前列腺癌高发国家，但近年来发病率也有逐渐升高趋势。多数前列腺癌患者被发现时已经处于晚期，经药物治疗，患者预后较差。尽管抗雄激素去势治疗具有较好的疗效，但去势抵抗状态的出现会加速前列腺癌的转移，导致化疗和去势治疗无效。因此，寻找一种高效、安全、复发率低的治疗方法具有重要的临床意义。本文就近年来去势抵抗性前列腺癌（castrationresistant prostate cancer，CRPC）治疗进展作一综述，主要包括去势治疗（androgen deprivation therapy，ADT）、前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）相关治疗、金笼共聚物纳米粒子（简称金粒子）治疗等，以期为前列腺癌的治疗研究提供新的思路。

1 去势治疗

前列腺癌的独特之处在于癌细胞对雄激素途径的高度敏感[2]。睾酮及其代谢产物对前列腺癌细胞生长有促进作用，激素调控和去势可导致前列腺癌细胞死亡。因此，转移性前列腺癌的初步治疗是基于雄激素剥夺疗法以达到去势水平，从而抑制癌细胞生长。几十年来，雄激素剥夺疗法（androgen deprivation therapy，ADT）一直是治疗转移性前列腺癌的主要方法；然而，患者最终会发展为CRPC，前列腺癌细胞对ADT产生抵抗。CRPC患者病情进展迅速，可能在2～4年内死亡[3]。

近年来，相关研究（STAMPEDE、CHAARTED）证实了化疗联合ADT对激素敏感疾病的治疗作用[4-5]。亦有研究表明，醋酸阿比特龙加强的松联合ADT对在激素敏感的前列腺癌患者的生存有利[6]。美国FDA批准了6种新的药物，包括sipulucel-T、醋酸阿比拉特龙、恩扎鲁胺、卡巴唑醇、镭-223和阿帕鲁胺[7-9]。这些药物存在尚未明确的耐药机制，多数患者治疗后会出现先天性或获得性耐药。Chen等[10]研究发现，耐药途径主要有依赖性和独立于雄激素受体活性2种。雄激素受体轴是前列腺癌细胞耐药的最重要途径，通过寻找新的靶向位点与其他治疗药物协同治疗，可以提高CRPC的ADT效果。Bradley[11]研究发现，与去势敏感性前列腺癌标本相比，CRPC活检标本中髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）数量丰富，手术去势增加了雄性激素戒断后CRPC小鼠模型中肿瘤浸润MDSC的数量。在体外，MDSC衍生的条件培养基在雄激素缺乏的条件下细胞增殖、存活和AR靶基因转录增加，提示旁分泌因子调节CRPC的发生。IL-23被认为是驱动CRPC的主要MDSC衍生因子。Calcinotto等[12]发现小鼠和人CRPC组织中IL-23水平明显高于去势敏感性前列腺癌组织。以上发现揭示了一种新的免疫介导的ADT机制，在治疗上可加以利用。

2 PSMA相关治疗

PSMA是Ⅱ型跨膜蛋白，由19个细胞内部氨基酸、24个跨膜氨基酸和707个细胞外氨基酸组成。它在正常组织中的表达及定位与细胞质和前列腺导管周围顶端的上皮细胞相关，与神经内分泌或基质细胞无关。发育不良或癌变的组织中，PSMA会从顶膜转移到导管的腔表面。激素依赖性前列腺癌在向非雄激素依赖性前列腺癌的转变中，PSMA表达明显升高[13]。另有研究表明，PSMA表达随着雄激素阻断和剥夺而增加[14]。提示PSMA可作为单克隆抗体治疗CRPC的靶点[15]。

PSMA抗体药物结合物（antibody-drug conjugate，ADC）是一种完全人IgG1单克隆抗体，与微管破裂剂甲基澳瑞他汀 E（monomethyl auristatin E，MMAE）结合后，将人抗PSMA单抗与MMAE偶联，形成PSMA靶向抗体药物偶联物（PSMA-ADC）[16]。单克隆抗体组分对PSMA呈亚摩尔亲和力，且内化速度快。MMAE通过破坏微管聚合和功能，导致细胞周期停滞和细胞死亡。PSMA-ADC平均每个单克隆抗体含有4个MMAE分子。临床研究将PSMA-ADC用于52例经临床化疗的晚期转移性前列腺癌男性患者，每3周1次，结果显示PSMA-ADC具有可接受的不良反应和明确的抗肿瘤证据[17]。另有研究发现，PSMA-ADC治疗转移性CRPC患者后，PSA下降80%～90%，约1/3接受1.8 mg/kg或更高剂量治疗的患者向良好的肿瘤细胞循环状态转变，且治疗期间肿瘤细胞循环状态转变与其预后改善有关[18]。

利用PSMA-617或PSMA-I&T配体（PRLT）与PSMA的高亲和力结合，对177Lu标记的PSMA放射配基进行治疗是一种新兴的治疗方法[19]。相关研究表明，177Lu-PRLT对转移性前列腺癌具有较好的疗效，且不良反应较小。转移性前列腺癌对177Lu-PSMA-617的平均肿瘤摄取量是重要器官（肾脏、唾液腺）摄取量的6～12倍[20]。2018年澳大利亚的一项研究评估了177Lu-PSMA-617对CRPC的治疗效果[21]。该研究纳入30例既往接受过化疗/阿比特龙/恩杂鲁胺治疗的转移性CRPC患者，17例出现PSA下降＞50%，14例出现淋巴结或内脏转移病灶的客观缓解，所有患者均有疼痛缓解，主要不良反应有嘴干、恶心、疲乏等。

3 金粒子治疗

金粒子是一种光响应材料，金纳米棒或金纳米壳能将光能转换成热能，从而引起高温引导的光热治疗（photothermal therapy，PTT）；或生成活性氧对癌细胞造成不可逆损伤，称为光动力治疗（hotodynamics therapy，PDT）。金粒子具有辐射长和穿透性强的特性，在前列腺癌治疗中也有一定的作用。另外，金粒子载体是一种优秀的药物传递系统，尤其在传递化疗药物方面，它能通过在体内产生热量来进一步增强化疗药物的细胞毒性。此外，相关研究证明金粒子还具有阻断离子通道、抑制TRPV6通道的潜力，能起到抑制CRPC细胞的作用[22]。然而，PTT和PDT会对皮肤造成一定的辐射损伤，金粒子载体也存在不稳定性、低载药量等缺点，因此金粒子治疗前列腺癌仍面临挑战。

上海华东理工大学联合上海交通大学开发了一种新型的多功能金粒子载紫杉醇聚合物药物纳米系统（PTX-PP@Au-NPs），用于协同PTT/PDT/化疗模式和抑制TRPV6通道治疗CRPC[23]。紫杉醇被包裹在金粒子中，而坚固、稳定的金粒子由808 nm单光激活进行PTT和PDT，同时最大限度地减少了对皮肤的损伤。在动物实验中，金粒子首先通过高渗透长滞留效应靶向前列腺肿瘤组织，然后在808 nm处引入一次近红外线辐射进行治疗，疗效明显[23]。体外研究也证实，PTX-PP@Au-NPs在近红外线辐射下对CRPC细胞具有协同抑制作用[24]。笔者分析其治疗优势，主要有以下6个方面：（1）抑制TRPV6离子通道，降低CRPC细胞表面活性；（2）能高温杀伤肿瘤细胞；（3）促进紫杉醇释放纳米颗粒，保证紫杉醇进入肿瘤细胞核，从而增强化疗作用；（4）近红外线激光照射下，肿瘤细胞产生活性氧，有利于PDT；（5）抑制TRPV6过表达，修复雄激素抵抗；（6）载体共聚物能有效包封紫杉醇，减缓药物释放速度，延长作用有效期[25]。

综上所述，PTX-PP@Au-NPs是治疗CRPC的一种新的、简便的方法，具有较好的临床应用前景。

4 小结

ADT是目前治疗CRPC最主要的方式，能延长患者的生存期。PSMA-ADC是一类新兴的抗肿瘤药物，对晚期前列腺癌具有高选择性的抗肿瘤活性，应用前景广阔。177Lu-PRLT、177Lu-PSMA-617是一种治疗毒性小、效果很好的方式。PTX-PP@Au-NPs能协同抑制前列腺癌细胞生长，目前已在动物实验中获得较好的疗效。