腔内碎石术后尿源性脓毒血症研究进展

李恭会 王正会

泌尿系结石是泌尿外科常见疾病。叶章群等[1]的一项大规模流行病调查结果显示，中国成年人泌尿系结石发病率为6.5%。近年来全世界范围内泌尿系结石发病率不断升高[2]。在早期，治疗泌尿系结石主要采取开放手术的方式，但在过去20年间，上尿路腔内碎石术（如经皮肾镜碎石术、输尿管镜碎石术、输尿管软镜碎石术等）不断取代开放手术。英国2010年较2000年相比，每日腔内碎石手术量增加了131%[3]。上尿路腔内碎石术后的最常见并发症包括发热、出血、漏尿、黏膜损伤、结石残余、尿源性脓毒血症、感染性休克等，其中尿源性脓毒血症、感染性休克较为少见。相关文献报道尿源性脓毒血症的发生率为0.5%～2.0%，也有报道3%～5%[4]。尿源性脓毒血症可导致感染性休克，其死亡率极高，为28.3%～41.4%[5]。本文对腔内碎石术后尿源性脓毒血症研究进展作一述评，以期对改善泌尿外科患者预后有所帮助。

1 尿源性脓毒血症的定义更新

根据2015年美国重症医学会和欧洲危重症医学会重新定义，脓毒血症为机体对于感染产生异常反应而导致危及生命的器官功能障碍。器官功能障碍通过序贯性器官功能衰竭评估来体现[6]。在院外，急诊室或是普通病房中，当成人患者出现可疑感染时可通过快速序贯器官功能评分（qSOFA）评价预后，即患者符合呼吸＞22次/min、精神状态改变、收缩压≤100 mmHg则很可能出现预后不良。新的脓毒血症定义更简单、实用，强调了感染基础上的器官功能障碍，有助于脓毒血症的临床诊断。因此，笔者认为尿源性脓毒血症的定义也应该同步更新为在机体对泌尿系感染产生异常反应而导致危及生命的器官功能障碍。

2 高危因素与预防

Kumar等[7]回顾性分析了2007—2008年行经皮肾镜碎石术的205例患者临床资料，总结了术后发生尿源性脓毒血症的危险因素为女性、慢性肾功能衰竭、贫血、肾积水、结石大小＞2.5 cm、手术时间过长。Koras等[8]进行了一项纳入303例患者的前瞻性研究，多变量logistic回归分析提示存在感染性结石、结石负荷≥800 mm2、反复发生泌尿系感染是碎石术后全身炎症反应综合征及脓毒血症发生的独立预测因子。术前膀胱穿刺留取的尿培养以及肾盂穿刺留取的尿培养中，结石培养的结果较中段尿培养结果更可信。Wei等[9]回顾性分析了2008—2013年行经皮肾镜碎石术的411例患者，发现合并糖尿病与术后并发感染具有明显相关性。对于预防腔内碎石术后感染，Bag等[10]提出结石负荷较大的患者经皮肾镜术前使用呋喃妥英治疗1周，可以预防术后脓毒血症的发生，分析原因是呋喃妥英对大部分泌尿系病原体有效，且在喹诺酮类耐药地区的效果更好。

3 动物模型的建立

为了能更好地研究尿源性脓毒血症及感染性休克的病理、生理过程，研究者们制作了许多感染性休克动物模型。最早出现的是内毒素血症模型，常见方法是小鼠腹腔直接注射内毒素[11]。该模型的优点在于简单、易重复，但是内毒素血症导致感染性休克的发病机制与临床感染性休克的发病机制并不相同。此模型中内毒素与CD14/TLR4受体相结合导致了促炎症因子的迅速释放，细胞因子释放更早。在上尿路腔内碎石术后致尿源性脓毒血症过程中，病原体是在尿路中，同时术中不断冲洗灌注导致了肾盂内高压，此高压可能与尿源性脓毒血症的发生、发展有关，而内毒素血症模型显然不能模拟如此复杂的过程。此后出现了盲肠结扎穿孔法，该方法在过去30年被认为是脓毒血症研究模型的金标准[12]。但是通过该模型研究出的药物在动物模型中应用效果理想，而在临床人体试验中却不尽如人意，说明该模型还是不能全面地反映脓毒血症的方方面面。为了更好地模拟上尿路腔内碎石术后感染性休克的发病过程，Wu等[13]建立了肾盂内高压合并感染的急性感染性休克兔模型。该模型通过结扎兔远端输尿管，并从输尿管内插管将导管置入肾盂内，通过导管灌注大肠杆菌形成肾盂内高压合并感染，使兔在术后6 h左右出现感染性休克。该模型通过以下2个方面较好地模拟了临床上尿路腔内碎石术致感染性休克的过程：（1）成功实现了上尿路腔内碎石过程中肾盂内的高灌注压力；（2）通过集合系统内注射大肠杆菌，模拟了尿液或结石内细菌感染，使细菌及毒素通过集合系统快速进入血液循环而迅速发展为急性感染性休克。

4 早期诊断和预警

为了能早期预测脓毒血症或感染性休克的发生，近年来涌现出了一些新的生物标志物。在脓毒血症的早期诊断中，降钙素原（procalcitonin，PCT）受到了广泛关注。PCT最早在1993年成为脓毒血症的诊断标志物，此后成为脓毒血症诊断中的一个强有力的标志物，且在欧洲广泛应用。当发生细菌感染时，损伤相关分子模式及病原体相关分子模式会刺激细胞产生PCT，最终导致血清PCT升高。但是，PCT在脓毒血症早期并不是一个很可靠的指标，如PCT可在手术后、严重创伤或烧伤术后升高[14]。近年来，PCT清除率被认为是预测脓毒症患者预后的潜在标志物。在重症脓毒症及感染性休克患者中，幸存者PCT清除率较死亡患者明显升高。尽管PCT在评估脓毒症患者的预后中具有一定的作用，但在早期诊断脓毒症方面的特异度仍不高。因此，腔内碎石术后使用PCT作为早期诊断指标尚不可靠。超敏CRP是一种由肝脏产生的蛋白，机体在急性期非特异性反应过程中产生，如炎症、感染及组织损伤等。但在脓毒血症早期，超敏CRP通常并不升高，因此超敏CRP对于脓毒血症的早期诊断价值并不高。内皮相关蛋白如血管生成素、内皮细胞特异性分子是较为新颖的生物标志物。血管生成素是在脓毒血症发病过程中血管漏出且与炎症反应相关的物质。内皮细胞特异性分子水平在促炎症细胞因子TNF和IL-1β的刺激下发生变化。Mihajlovic等[15]在脓毒血症患者中检测出内皮细胞特异性分子水平升高，且这些患者在48 h内出现了多脏器功能衰竭。然而，近年来一些关于内皮细胞特异性分子诊断脓毒血症的研究样本量都较小，因此有待进一步研究证实。Wu等[13]根据腔内碎石术致感染性休克的兔模型，同时结合多中心临床数据结果得出，建议腔内碎石术后2 h检测血WBC水平，当血WBC＜2.85×109/L时，预测感染性休克的灵敏度和特异度达0.959、0.927。金茂在2016年第二届清华大学泌尿系结石论坛上提出血清白蛋白水平在肾盂内高压合并感染致急性感染性休克动物模型中，术后1 h即明显下降，且下降比例与脓毒血症的严重程度呈正相关；同时提出腔内碎石术后发生感染性休克的患者中血清白蛋白水平较术前明显下降，当术后1 h血清白蛋白水平下降＞15%或任意时间血清白蛋白下降＞30%时，应高度怀疑感染性休克。笔者认为血WBC检测在临床上简单易行，且灵敏度和特异度均较高，是预测尿源性感染性休克的快速、简便、经济且有效的一项指标，建议在腔内碎石术后2 h常规检测血WBC。

5 早期干预

对于腔内碎石术后患者，在出现感染性休克之前应根据现有的早期诊断和预警指标，尽早给予干预措施。Wu等[16]回顾性分析了8家三甲医院上尿路腔内碎石术后2 h内血WBC＜2.85×109/L的107例患者的临床资料，依据干预时间不同分为2组：A组59例，术后给予常规抗感染及输液治疗，当术后出现休克症状、血压下降时加强抗感染（碳青霉烯类）、液体复苏和激素治疗；B组48例，术后给予常规抗感染及输液治疗，发现血WBC明显下降时立刻加强抗感染（碳青霉烯类）、液体复苏和激素治疗，并加强监护。结果发现在WBC下降即刻干预组发生休克比例、气管插管比例、入ICU比例、术后住院时间、住院费用等较出现症状后干预组均明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

6 感染性休克治疗最新进展

根据《2012年拯救脓毒症患者行动：国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》，对于脓毒症的治疗，推荐在最初的6 h内进行液体复苏，使得目标为：（1）中心静脉压 8～12 mmHg，（2）平均动脉压≥65 mmHg，（3）尿量≥0.5 ml/（kg·h），（4）上腔静脉血氧饱和度或混合静脉血氧饱和度分别为70%或65%；同时在确诊为感染性休克及严重脓毒症尚未出现感染性休克时，应在1 h内静脉使用有效抗生素进行治疗[17]。

除了经典的液体复苏及敏感抗生素治疗外，其他辅助治疗手段近年来也有了更新。在脓毒症的发生过程中，不受控制的炎症反应是其主要特点，糖皮质激素对抗炎症反应的分子机制对于脓毒症来说是合适的。早期，研究者们总是使用大剂量的皮质激素，通常采取单次给药的方式，旨在阻止潜在促炎症细胞因子的爆发。有2篇Meta分析的文章探讨了单次大剂量给药方式，结果发现在死亡率上没有明显差异，在胃肠道出血或严重感染上也无明显差异，但大部分临床医生不推荐在脓毒症治疗中使用大剂量的皮质激素。这2篇文章并没有把小剂量氢化可的松（≤300 mg或等剂量每天）以及更长时间使用皮质激素（≥3 d）排除在外，因为低剂量的皮质激素或长程的激素使用可能是有所获益的[18-19]。近20年来，一些随机对照试验研究对这方面的问题进行了探讨。Annane等[20]最新进行的一项Meta分析对过去33个临床试验共4 268例患者的资料进行探讨，得出皮质激素能够降低死亡率，长期小剂量皮质激素能降低28 d死亡率而不引起显著的并发症或代谢异常，小剂量是指≤400 mg的氢化可的松或等剂量皮质激素。

TNF调控了许多细胞功能，它在脓毒症发生、发展过程中刺激免疫应答及机体炎症反应的潜力是最受关注的。在体外试验中发现，细菌的产物（如脂多糖、肽聚糖等）是脓毒症病理、生理过程中TNF释放的强有力刺激物；同时还证明TNF能刺激一系列反应，这些反应在脓毒症的发生过程中起了重要作用，使淋巴细胞、血小板、内皮细胞及上皮细胞中的黏附分子表达上调，同时激活内皮细胞及上皮细胞的血栓形成以及纤溶系统，强化下游炎症通路，刺激强有力的血管舒张物（如一氧化氮等）。Qiu等[21]按照入选标准从452个研究中筛选出15个研究（共8 896例患者）进行Meta分析，与安慰剂组比较，观察组死亡相对风险明显降低（RR=0.93，95%CI：0.88～0.98）；在亚组分析中，抗 TNF 抗体组（10 个研究6 818例患者）具有显著的生存获益。

注射用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）是一种由浆细胞产生的糖蛋白分子，它用于临床治疗脓毒症的机制包括以下4个方面：（1）它在病原体识别、清除及毒素清除过程中具有一定的作用；（2）能清除并抑制上游介质基因的转录；（3）能清除并抑制下游介质基因的转录；（4）使免疫细胞出现非凋零及抗凋零效应。Alejandria等[22]最新一项Meta分析结果得出，在脓毒症成人患者中使用多克隆IVIg能降低其病死率，但是这种获益在低危人群中不明显。在新生儿脓毒症患者中，有足够的证据支持标准的多克隆IVIg治疗作为辅助手段能明显降低其病死率。目前关于富含免疫球蛋白M的IVIg用于新生儿及成人脓毒症患者的研究较少，是否获益，证据仍不足。而单克隆IVIg仍在实验阶段。IVIg的不良反应也值得关注，常见的不良反应包括血栓栓塞性事件、肾功能不全、无菌性脑膜脑炎、过敏反应及类过敏反应。对于IVIg的剂量也要把握好，在重症患者中使用不恰当的剂量可能会致命。通常情况下，IVIg在使用中配置成5%的溶液。此外，临床症状不明显的脓毒症患者可能出现与IVIg输注反应相关的症状，这种反应多出现在抗体缺乏的患者中，应引起高度警惕[23]。

7 展望

随着输尿管硬镜、输尿管软镜、经皮肾镜在各级医院的不断普及，腔内碎石术在全国范围内的开展也将越来越多，可以预见腔内碎石术后尿源性脓毒血症患者例数也会不断增多。本文对尿源性脓毒血症定义、高危因素及预防、动物模型的建立、早期诊断及预警、早期干预及感染性休克治疗最新进展作了回顾，以期对泌尿外科同仁有所帮助，能在术前全面识别尿源性脓毒血症的危险因素并给予早期治疗，利用生物标志物及时诊断脓毒血症并给予早期综合性治疗，不断降低腔内碎石术后尿源性脓毒血症发生率，拯救更多患者的生命。

（本文由浙江省医学会推荐）