服用新型口服抗凝药合并冠状动脉粥样硬化性心脏病患者冠状动脉介入治疗围术期抗栓策略的探讨

李占鲁　王敏　赵炎波　黄翯

[摘要] 目的 探讨服用新型抗凝药同时合并冠心病的患者接受经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous coronary intervention，PCI）围术期的抗栓策略，评价其安全性及近期疗效。 方法 分析2019年1月～2020年2月在我院住院行PCI术的132例（NOAC组）服用新型口服抗凝药（利伐沙班）和同时期132例（对照组）无口服抗凝药的冠心病患者的临床资料。口服新型抗凝药组患者采用不间断口服抗凝药策略，即PCI术前1天晚上服用最后1次抗凝药，术后6 h重新启动口服抗凝治疗，对照组按照常规方案进行PCI治疗。观察比较两组患者围术期缺血事件、主要不良心脏事件（Major adverse cardiovascular events，MACE）、支架内亚急性血栓形成（Subacute instent thrombus，SAT）及出血的发生率。 结果 两组患者住院期间总体事件发生例数分别为24（18.2%）、21（15.9%），差异无统计学意義（P=0.623），无缺血事件及SAT发生，无主要出血事件，1例小出血事件，两组MACE（4.8% vs 5.3%）和出血事件（14.4% vs 10.6%）未见明显差别，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 合并冠心病的患者围术期不间断口服抗凝药利伐沙班的抗凝策略是安全有效的。

[关键词] 新型口服抗凝药;冠心病;经皮冠脉成形术;抗栓

[中图分类号] R541.4;R541.75          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）30-0046-04

Perioperative antithrombotic strategies in patients undergoing coronary interventional therapy with a new oral anticoagulant combined with coronary atherosclerotic heart disease

LI Zhanlu   WANG Min   ZHAO Yanbo   HUANG He

Department of Cardiology， Sir Run Run Shaw Hospital Affiliated to Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou 310016， China

[Abstract] Objective To explore the perioperative antithrombotic strategies of patients with a new anticoagulant and coronary heart disease who received percutaneous coronary intervention（PCI）， and to evaluate their safety and short-term efficacy. Methods The clinical data of 132 patients with new oral anticoagulant（rivaroxaban） who underwent PCI（NOAC group） and 132 patients in the same period（control group） did not take oral anticoagulant in our hospital were analyzed. The patients in the new oral anticoagulant group adopted an uninterrupted oral anticoagulant strategy， that is， they took the last anticoagulant one night before PCI， and restarted oral anticoagulant therapy 6 hours after surgery. The control group received PCI treatment according to the conventional protocol. The incidences of perioperative ischemic events， major adverse cardiovascular events（MACE）， subacute instent thrombus（SAT） and bleeding in the two groups were observed and compared. Results The overall events during the hospitalization of the two groups were 24（18.2%） and 21（15.9%） respectively， which difference was not statistically significant（P=0.623）. No ischemic events and SAT occurred， no major bleeding events， 1 minor bleeding event. The two groups had no significantly differences in MACE（4.8% vs 5.3%） and bleeding events（14.4% vs 10.6%）（P>0.05）. Conclusion The anticoagulation strategy of uninterrupted oral anticoagulant rivaroxaban for patients with coronary heart disease， is safe and effective during the perioperative period.

[Key words] New oral anticoagulants; Coronary heart disease; Percutaneous coronary angioplasty; Antithrombotic

流行病学显示冠状动脉粥样硬化性心脏病在人群中的发病率为1.02%[1]，在拥有14亿基数人口的中国，冠状动脉粥样硬化性心脏病患者是一个庞大的人群，而经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous coronary intervention，PCI）是最重要的冠心病治疗手段之一。但冠心病往往合并其他疾病，有些疾病需长期口服抗凝剂以预防血栓形成，如心房颤动、肺栓塞、下肢静脉血栓等，有研究显示[2-4]，5%～8%的经皮冠状动脉介入术患者合并有心房颤动，而房颤患者往往需长期口服抗凝剂，因此冠心病PCI术围术期经常可以遇到长期口服抗凝剂的患者。

传统口服抗凝剂维生素K拮抗剂华法林在临床应用已久且十分广泛，但由于其需长期检测凝血酶原时间（PT）而在临床应用中受到限制，新型口服抗凝药具有优于维生素K拮抗剂的优势。利伐沙班是一种口服凝血因子Ⅹa抑制剂，对于非瓣膜性心房颤动患者的抗凝效能优于维生素K拮抗剂，而出血风险并未增加，甚至颅内出血和致命性出血的发生率显著降低[5]，因此新型口服抗凝药越来越多地应用于临床。

当口服新型抗凝剂患者患有冠心病需行冠脉介入手术治疗时，PCI术中指南一般推荐使用普通肝素作为抗凝剂预防血栓形成[6]，普通肝素通过和凝血酶Ⅲ结合，可催化灭活凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa[7]，而利伐沙班为Ⅹa因子抑制剂，二者抑制凝血功能通路有重合之处，因此围术期如何合理制订抗栓策略能最大限度地减少血栓栓塞事件和出血风险，本研究就此问题进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月～2020年2月在我院住院的264例冠状动脉粥样硬化性心脏病行PCI治疗的患者，年龄18～85岁，其中132例患者长期服用新型口服抗凝药（利伐沙班），纳入新型口服抗凝药组（NOAC组），另外132例无长期口服抗凝药的常规冠心病患者为对照组。排除瓣膜性心脏病、明确肿瘤病史、现有活动性出血病史、严重肝肾功能不全、严重心功能不全等预期生存期不足1年等不符合条件的患者。

1.2 方法

新型口服抗凝药组患者采用不间断口服抗凝药[利伐沙班片（Bayer AG，国药准字：JX20120188）]的方案，在冠脉介入治疗术前1 d晚上口服最后1次药物，术后6 h重新启动新型口服抗凝药抗凝治疗[8]，所有患者按照PCI常规方法经桡动脉或股动脉选择性冠状动脉造影及PCI治疗，PCI术中均予以普通肝素100 IU/kg的剂量予以预防血栓栓塞，所有患者围术期按照常规剂量予以双联口服抗血小板方案治疗。所有患者的资料均为住院期间记录，随访时间为在院期间，平均随访（3.8±0.7）d。

1.3 观察指标

观察指标为患者住院期间缺血事件、主要不良心脏事件（Major adverse cardiovascular events，MACE）、支架内亚急性血栓形成（Subacute thrombus in stent，SAT）及出血发生率。

缺血事件包括脑卒中、全身动脉血栓栓塞、冠脉介入治疗术中导管系统、冠脉内血栓形成等事件;MACE包括心源性死亡、非致死性急性心肌梗死及靶病变血运重建等;支架内亚急性血栓形成定义为冠脉支架植入术后24 h～30 d造影证实的支架内血栓性闭塞，且TIMI血流0～1级;出血事件定义标准按照TIMI出血分级标准：①主要出血：颅内出血或临床可见出血（包括影像学诊断），伴血红蛋白浓度下降≥5 g/dL;②小出血：临床可见出血（包括影像学诊断），伴血红蛋白浓度下降（3～5）g/dL;③轻微出血：临床可见出血（包括影像学诊断），血红蛋白浓度下降<3 g/dL。

1.4 统计学方法

使用SPSS19.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况比较

研究共纳入新型口服抗凝藥组132例患者，其中房颤患者117例（88.6%），其他疾病需抗凝患者15例（11.4%），对照组132例，共计264例患者。两组患者的性别、年龄、高血压、糖尿病、左室射血分数及合并用药情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），新型口服抗凝药组既往脑卒中史较对照组明显升高[23（17.4%） vs 11（11.4%），P=0.027]。见表1。

2.2 两组冠状动脉病变情况比较

所有患者均完成PCI治疗，两组冠状动脉情况及介入治疗情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 两组住院时间及不良反应事件发生情况比较

两组平均住院时间为（3.8±0.7）d，住院期间两组共发生事件45例[24（18.2%）、21（15.9%）]，差异无统计学意义（P=0.623），无死亡及SAT病例，12例[5（4.8%）vs 7（5.3%），P=0.555）]患者术后出现肌钙蛋白升高超过正常值上限99%的5倍，诊断为介入相关心肌梗死，这些患者皆为术中小边支受到挤压闭塞或斑块负荷过重导致术后远端小血管阻塞等原因所致，且这些患者皆无症状或轻微胸痛不适，皆未行再次介入治疗等特殊处理，两组MACE发生率[5（4.8%） vs 7（5.3%）]比较，差异无统计学意义（P=0.555）。

2.4 两组围术期终点事件情况比较

围术期两组皆无主要出血事件，新型口服抗凝剂1例小出血事件，新型口服抗凝药组较对照组轻微出血事件略升高[18（13.6%） vs 14（10.6%）]，但差异无统计学意义（P=0.451），所有患者均经内科对症治疗治愈。见表3。

3 讨论

有研究显示，心房颤动患者数量持续增长[9]，维生素K拮抗剂作为传统口服抗凝药应用临床已久，其疗效得到广泛认可，但其自身缺点也十分显著，治疗窗口窄、需要长期密切监测凝血酶原时间（PT）变化等，造成不可避免的患者依从性差等后果[10]，大大限制了其临床使用率，也导致许多需要抗凝的患者治疗率、达标率均较低等[11-13]。随着新型口服抗凝药的问世，维生素K拮抗剂的诸多问题迎刃而解，更因为其疗效肯定、并未增加出血风险且服用简便等优点被各大指南推荐应用于非瓣膜性心房颤动患者的抗凝治疗[14-16]，但因为是新型抗凝药物，其许多临床应用问题尚不十分清楚。冠心病行介入治疗合并口服新型抗凝药的患者围术期如何制订抗栓策略才能安全有效，尚未见相关研究。

新型口服抗凝药利伐沙班为Xa因子抑制剂，而肝素和凝血酶III结合后主要作用位点为Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa，二者在阻断凝血级联反应的位点上有重合之处，势必会对彼此产生影响，但肝素主要阻断是内源性凝血途径，预防介入术中的接触性血栓为主，而利伐沙班未见相关证据可以应用于介入治疗术中进行抗凝治疗，因此二者如何转换衔接亟待解决。VENTURE-AF研究[8]提示，在心房颤动患者介入治疗术中不间断口服利伐沙班，即术前当晚服用最后1次，术后6 h重新启动抗凝治疗是安全有效的，并未增加血栓和出血事件。

利伐沙班静脉给药后的清除半衰期为4.5 h，口服利伐沙班药物消除受到吸收率的限制，从血浆内消除的终末半衰期年轻人为5～9 h，老年人体内为11～13 h[17]。本研究采用VENTURE-AF[8]研究的方案，术前1 d晚上服用最后1次利伐沙班，第2天手术时一般均在利伐沙班的1个半衰期以外，术中再应用肝素抗凝剂相对安全。肝素的半衰期为4 h左右，利伐沙班一般在口服2～4 h达到最大浓度，而术后6 h重新启动利伐沙班口服抗凝，此时已在肝素的2个半衰期左右，因此二者重叠时间少，整个过程持续一般在24 h以内，未终断抗凝治疗，因此理论上其出血风险和血栓栓塞风险都相对可控。

本研究结果显示，与未服用抗凝药物的患者相比，皆未出现血栓栓塞事件及支架内亚急性血栓形成等风险，这与VENTURE-AF[8]研究、Kiviniemi等[18]、Karjalainen等[19]及伊宪华等[20]研究结果类似，进一步证实此方案在预防血栓栓塞事件上的有效性。两组皆有介入相关性心肌梗死的发生，但两组并未出现统计学差异，相关研究[21-23]提示，介入相关性心肌梗死发生率在5%～15%，本研究发生率与之相似。进一步证实了此抗凝策略在预防血栓栓塞事件上的有效性。

本研究结果显示，两组皆未出现主要出血事件，口服新型抗凝药组1例小出血事件，且两组轻微出血比较，差异无统计学意义[18（13.6%） vs 14（10.6%），P=0.451]，这与VENTURE-AF[8]研究、Kiviniemi等[18]的研究、Karjalainen等[19]的研究也相类似。

综上所述，根据研究结果提示冠心病合并口服新型口服抗凝药的患者采用不间断口服新型抗凝药（利伐沙班）的策略在患者行冠脉介入治疗术围术期是安全有效的。本研究的局限之处：由于样本量有限，术中未能获得具体活化凝血时间（ACT）值等，可能对统计结果造成一定偏差。

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（收稿日期：2020-05-19）