固醇调节元件结合蛋白在前列腺癌中的研究进展*

陈璐瑶，郭亚萍，张翟轶，郑 纺，汪 涛，彭雁飞

（天津中医药大学，天津 301617）

前列腺癌是男性中最常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤之一，其发病率与年龄、饮食、生活方式等因素密切相关。近年来随着中国生活水平的不断提高，人口老龄化以及生活方式的西化，中国前列腺癌的发病率呈上升趋势[1-2]，因此寻找治疗前列腺癌的有效靶点是目前的研究热点之一。

1 脂代谢紊乱是前列腺癌的重要特征之一

脂代谢紊乱是前列腺癌的一个标志性特征。越来越多的研究表明，与正常前列腺组织相比，前列腺癌中脂肪酸合成以及胆固醇蓄积相关酶的表达显著升高[3-4]。这些酶包括脂肪酸合成酶（FASN）、ATP 柠檬酸裂解酶（ACLY）、乙酰辅酶A 羧化酶（ACC）、硬脂酰辅酶A 去饱和酶1（SCD1）和3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A 还原酶（HMGCR）。这些酶的过表达能够在细胞内蓄积中性脂质，为肿瘤细胞提供所需能量，诱导其增殖、迁移和侵袭[5]。因此，抑制脂代谢紊乱可能是治疗前列腺癌的有效方式。

2 SREBPs 是调节脂类代谢的关键转录因子

SREBPs 作为关键的转录调控因子，能够调控脂质合成相关的基因表达。SREBPs 在未激活时结合在细胞的内质网（ER）上，在激活时SREBP 裂解激活蛋白（SCAP）能够与SREBPs 结合并将其非活性前体从内质网转移到高尔基体，进入高尔基体后会被膜结合转录因子site1 蛋白酶（S1P）和膜结合转录因子site2 蛋白酶（S2P）两次水解，这一过程产生的SREBPs 的可溶性N 端水解产物会形成同源二聚体进入细胞核，与靶基因的启动子相结合，从而诱导靶基因的转录激活[6-7]。

SREBPs 具 有SREBP1a、SREBP1b 和SREBP2三种亚型，它们在脂质代谢过程中的调节作用各不相同。SREBP1a 和SREBP2 对细胞内胆固醇含量敏感，它们的裂解激活受到细胞内固醇水平的调节，而SREBP1c 的转录水平则主要受到胰岛素的调控[8]。SREBP1a 在特定组织如小肠上皮细胞、心脏细胞、巨噬细胞和骨髓树突状细胞中高表达，并在细胞中诱导脂质合成，SREBP1c 在大多数组织中表达，在脂肪生成器官（如肝脏）中发挥脂肪酸和甘油三酯的营养调控作用，而SREBP2 在各组织中主要调控固醇代谢相关基因的转录[6]。

3 SREBPs 在前列腺癌发生发展中发挥重要作用

与其他肿瘤主要依赖糖代谢提供能量不同，前列腺癌细胞主要依赖于脂代谢维持各种生理活动，而SREBPs 作为脂代谢过程中的关键转录因子，多项研究表明SREBPs 对前列腺癌的发生发展具有重要影响。

首先，研究表明SREBPs 的表达水平在前列腺癌中较正常前列腺组织高，Huang 等分析了SREBP1在正常前列腺组织和不同Gleason 评分的前列腺癌组织中的表达情况，发现与正常/良性前列腺组织相比，前列腺癌中SREBP1 的表达显著升高，并且其表达水平与Gleason 等级呈正相关[9]；Li 等人报道SREBP2 在高病理等级和转移性前列腺癌中高表达，并与前列腺癌的不良预后相关[10]；Chen 等利用基因探针富集分析验证在PTEN、PML 双缺失的前列腺癌中SREBP 家族转录因子激活的基因集的表达明显上调[11]。

其次，SREBPs 可以通过多种机制促进前列腺癌进程。研究发现SREBP1 能够通过诱导雄激素受体（AR）、FASN 和NADPH 氧化酶5（Nox5）的表达，促进人前列腺肿瘤的生长、迁移、侵袭，并支持去势抵抗性前列腺癌的形成，这表明SREBP1 可能通过调节细胞内AR 信号通路、内源性脂类合成以及细胞内活性氧族（ROS）的水平促进前列腺癌的病理进程[9]。此外，过表达SREBP2 也可显著增加LNCaP 前列腺癌细胞的侵袭和迁移，而敲除SREBP2 后，CWR22Rv1 和C4-2B 前列腺癌细胞的侵袭和迁移能力均显著下降[10]。同时，研究发现SREBP2 与c-Myc 癌基因表达呈显著正相关，并通过直接与c-Myc 启动子区5′端的SREBP2 结合元件相互作用，诱导c-Myc 活化，从而促进癌细胞的干性和转移，这揭示了SREBP2 在诱导干细胞样表型和前列腺癌转移中的相关作用机制[11]。

除此以外，在前列腺癌发生发展中起到关键作用的雄激素信号通路与SREBPs 介导的信号通路之间也存在着串话（Crosstalk）。Hashimoto M 等人发现细胞色素CYP3A 的缺失能够通过激活AR，诱导SCAP 表达，从而激活SREBP2，促进内源性胆固醇的合成，促进前列腺癌细胞生长[12]。以上研究表明，SREBPs 在前列腺癌进程中扮演重要角色，它可以通过参与不同的作用机制，促进前列腺癌的发生发展。

4 SREBPs 是治疗前列腺癌的潜在靶点之一

SREBPs 作为脂类代谢过程中的重要调控因子，能够促进前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。近年来的研究表明，SREBPs 可能是治疗前列腺癌的有效靶标。Krycer 等报道桦木脑和生育三烯醇可以通过抑制SREBP2 的活性，降低细胞内胆固醇水平，从而抑制前列腺癌细胞的活力[13]。Liu 等报道利用鹅脱氧胆酸（CDCA）激活法尼酯X 受体（FXR），能够降低细胞中SREBP1 的表达，进而抑制前列腺癌细胞的增殖[14]。Li 等人发现miRNA-185 和miRNA-342可以通过抑制SREBP1 和SREBP2 的表达，下调其靶基因（包括FASN 和HMGCR）来减少前列腺癌细胞脂肪和胆固醇的生成，从而抑制前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭以及前列腺异种移植瘤的生长[15]。研究人员也探讨了SREBPs 的抑制剂Fatostain 在前列腺癌治疗中的可能作用，发现Fatostain 可以通过阻断SREBPs 调控的代谢通路和雄激素（AR）信号网络抑制前列腺癌细胞的生长[16]。进一步研究发现，Fatostain 和多西他赛联合应用对前列腺癌细胞，尤其是对P53 突变的癌细胞的增殖抑制和凋亡诱导作用更强[17]。上述研究均表明，SREBPs 可能是前列腺癌治疗的有效靶点。

5 中医药靶向SREBP 治疗前列腺癌的研究现状

中医药资源是中国传统医学的宝贵财富，对于它的开发利用是目前研究的热点之一。在前列腺癌的治疗方面，Liu 等人在评估中药使用与前列腺癌患者生存率的关系中发现补充中药治疗能够提高患者生存率[18]。一些中药单体，如黄芪甲苷能够通过内质网应激途径诱导前列腺癌细胞凋亡，抑制癌细胞增殖[19]；雷公藤可以抑制前列腺癌耐药性的产生[20]；紫草素通过降低LNCaP 和22RV1 前列腺癌细胞中AR 的表达抑制癌细胞的生长[21]，这些研究均表明中医药在治疗前列腺癌上可能具有广阔的应用前景。

此外，多项研究表明中医药以SREBPs 为作用靶点治疗脂代谢紊乱疾病也具有独特的优势。有文献提出柴胡理中汤和苓桂术甘汤能够抑制SREBPs及胆固醇从头合成的关键酶HMGCR，在治疗非酒精性脂肪肝中起到积极的作用[22-23]；龙胆泻肝汤加减也能够通过抑制SREBP1c 及其下游基因的表达，降低肝脏中脂肪合成，缓解大鼠中奥氮平诱导的脂肪肝[24]。上述文献表明传统中药方剂能够靶向SREBPs治疗脂代谢紊乱相关疾病。

目前尚未见中药方剂通过靶向SREBPs 抑制前列腺癌的相关报道。然而，在对中药方剂用药规律进行分析时发现，在上述靶向SREBPs 治疗脂代谢紊乱疾病的方剂中用到的一些主要药物如茯苓、甘草、白术、泽泻、生地、党参、川芎和人参等（表1），都是1979 年至2016 年间，治疗前列腺癌临床方剂中出现频次25 次以上的中药[25]。因此，综合上述文献，提示这些临床治疗前列腺癌的常用药物有可能通过靶向SREBPs 抑制前列腺癌的进展，但仍需要进一步实验验证，寻找和优化通过抑制SREBPs 治疗前列腺癌的有效中药方剂或药物配伍，这些研究将为前列腺癌治疗提供新的思路。

表1 治疗脂代谢紊乱的常用中药方剂

6 结语

SREBPs 作为脂代谢过程中的关键调控因子，对维持体内脂代谢稳态具有重要作用。在前列腺癌中SREBPs 的表达增加，促进前列腺癌的生长、侵袭和转移。文献表明SREBPs 可能是治疗前列腺癌的一个有效靶点。目前，靶向SREBPs 治疗前列腺癌的研究尚不全面，在临床方面也未能做到系统的应用。中医药以其特有的优势，在癌症治疗方面的作用已成为近年来的研究热点之一，寻找靶向SREBPs 治疗前列腺癌的中药方剂或单体配伍可能会为前列腺癌的临床治疗提供新的思路和方向。