认知储备对脑小血管病的代偿作用
2020-01-08李晓莎杨乔李向雨吕佩源
李晓莎 杨乔 李向雨 吕佩源
随着2008年国际卒中会议及欧洲卒中会议首次提出“小血管病引起大问题”,脑小血管病(cerebral small vessel diseases,CSVD)越来越受到学者们的关注。其定义为由于各种原因引起的脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉病变从而产生的一系列临床、影像、病理综合征。根据影像学表现,CSVD包括脑白质高信号(white matter hyperintensity,WMH)、腔隙、微梗死、脑微出血、扩大的血管周围间隙、脑萎缩。而根据病因可将CSVD分为6大类:小动脉硬化型、散发性或遗传性脑淀粉样血管病、其他遗传性小血管病、炎性或免疫介导性小血管病、静脉胶原化疾病、其他脑小血管病[1-2]。CSVD可导致痴呆、抑郁、步态障碍、吞咽及排尿功能障碍,增加卒中风险并影响预后。
目前CSVD的治疗尚乏有效手段,降压、抗血小板及降脂治疗CSVD的有效性尚无定论[1]。近年来不少研究发现,认知储备(cognitive reserve,CR)对CSVD导致的认知功能下降等病变有补偿作用。本文就近些年来CR对CSVD的代偿作用的研究进展做一综述,旨在为CSVD的治疗拓展新的思路。
1 CR概要
临床工作发现,不同个体即使年龄、性别、CSVD病变程度相同或相似,也会表现出不同程度的认知障碍,不同人对神经功能受损的抵抗能力不尽相同。学者们先后提出了脑储备(brain cognitive,BR)与CR两个概念。BR的概念是从定量角度提出,当固有神经元或突触丢失,病变累积达到一定阈值后,就不可避免地会出现认知功能障碍。大脑容积大的个体痴呆发病率较低、发病阈值高。这被认为是一种被动的储备模式[3]。如果把大脑储备比作“硬件”,CR则类似于“软件”。CR是指通过预先进行各种方式的认知加工活动进行相应认知补偿,从而积极应对脑损伤所致的不良结局[4]。在大脑容积相同的情况下,同样程度的脑损伤对CR较高者认知损害的影响较小。这被认为是一种主动的储备模式。既往认为,BR和CR二者相互独立,BR为先天形成,而CR可通过后天的干预不断提高。近期一些研究表明,影响CR的因素,也可通过影响灰质及白质而提高BR[5-6]。因此,二者相辅相成,但相较于BR,CR可塑性更强。
2 CR与CSVD关系
2.1 教育与WMHWMH为CSVD最常见的影像学表现[7],很多老年人有着不同程度的WMH[8]。在老年人中,WMH常常出现在侧脑室周围及皮质下,该区域集中了大量与学习、记忆功能等有关的神经核团及神经纤维。WMH反映了脱髓鞘、胶质增生,甚至轴突丢失等病理变化,它会减缓信号传递,扰乱神经系统协调性,减慢神经元处理速度,进而引起记忆障碍、情感及行为异常等认知功能改变。教育与CR息息相关[9],临床上往往把教育程度作为反映CR能力的指标。
Dufouil等[10]通过招募845名正常老年人并随访4年,发现受教育程度较低(<11年)者WMH程度越重,认知受损越明显,尤其是注意力和处理速度方面;相反,在教育程度高的人群(≥11年)中即使患有严重的WMH的个体,其认知功能减退也并不明显,二者无显著关联。提示教育可调节WMH对认知的影响,较高的教育程度可能通过强化CR减轻参与者WMH相关的认知下降。相关研究发现,其潜在机制可能是高教育水平更广泛地激活工作记忆网络[11]。Jokinen等[12]发现较高的教育和职业水平可减慢处理速度、执行功能、记忆力等认知功能的下降,同时降低7年后致残率和致死率,这种关系不受WMH严重程度的影响,表明了CR可延缓CSVD所致的认知损害。Nebes等[8]进一步限定教育年限为12~20年,观察满足该条件的老年人WMH严重程度与工作记忆、处理速度等之间的关系发现,处理速度随着WMH的加重而出现减慢,但二者的关联强度受教育水平的影响,受教育程度低(有高中学历但未获得大学学历)者处理速度下降程度与WMH的严重程度相关性较受教育程度高(大学及以上学历)者更显著,进一步验证了CR对CSVD导致的认知障碍具有缓冲作用。
Brickman 等[13]以认知水平相似的个体为研究对象,观察教育水平与WMH严重程度之间的关系,结果表明,尽管具有较高教育水平的个体WMH体积大,程度重,但其认知水平较教育水平较低者并未明显下降,该研究从另一角度进一步印证了CR可缓和CSVD病理变化对认知的损害。
CR不仅可减轻WMH引起的认知损害,还可改善运动功能。一项探讨教育与CSVD患者运动功能关系的研究根据教育水平将研究对象分为低教育水平组(小学学历)、中等教育水平组(初中学历)和高等教育水平组(高中及以上学历),在基线水平三组的平均WMH体积比较差异无统计学差异,通过10年随访发现,在低教育水平组WMH体积增大与步行速度下降呈正相关,但在另外两组这种关联性下降,表明高教育水平可缓和WMH所致的运动功能减退[14]。该结果将CR的概念从改善认知功能损害延伸到了运动功能方面,提示进一步探索CR与CSVD引起的运动功能减退的内在联系可能具有重要意义。
2.2 其他相关研究休闲活动亦可补偿CR进而影响WMH与认知的关系。Saczynski等[15]研究结果表明,参与高频休闲活动的受试者在记忆功能、加工速度和执行功能方面表现较好,其机制可能是通过促进对脑相关环路的高效利用或进行功能重组,或改变应激反应及相关激素,抑或是影响大脑结构以增加神经元密度,促进突触及髓鞘的形成等有关。
一项针对受教育程度极低人群的尸检研究探讨了低年限的教育是否有助于提高CR[16]。该研究收集了675名尸检对象资料,平均教育水平(3.9±3.5)年,19.3%者从未上过学,60.7%者受过1至4年的正规教育,通过对其家属的结构化访谈来评估死者认知能力,神经病理学指标包括神经胶质斑块、神经原纤维缠结、CSVD和路易小体,通过统计相关14个区域的腔隙和微梗死的数目和大小反映CSVD情况。结果显示,与没有接受正规教育的人相比,即使是仅仅几年的正规教育也可使CSVD患者认知下降减慢,且不受人口学特征和神经病理学特征的影响。提示低年限的正规教育亦可形成CR,且可以减缓CSVD的认知损害。
伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)是一种遗传性CSVD。关于CR 对CSVD的补偿作用是否有阈值及CR在CADASIL中的作用,Zieren等[17]对313例CADASIL患者进行研究,并以教育与腔隙性病变分别作为CR和CADASIL的指标。研究结果再次验证具有高水平CR的CSDASIL患者较其他具有相同病理学水平者表现出更好的认知功能,教育是轻、中度CADASIL患者认知的独立影响因素,但是对重度患者的认知功能无明显影响,且受教育程度较高的患者在腔隙病变严重的情况下其认知下降速度更快,提示CR代偿能力有一定阈值,一旦超过阈值则其认知损伤更明显。该研究表明CR失代偿可能是受高等教育的人出现认知衰退的现象的原因之一。
2 影响CR的因素
CR具有可调控性,其可通过后天的干预得到提高,从而代偿CSVD所造成的认知损害、步态异常等。一项随访9年的队列研究显示[18],即使晚年参与刺激认知的相关活动,亦可降低患痴呆症的风险,表明在生命任何阶段采取相关措施增强CR对预防痴呆均有效。首先,良好的教育水平、较高的职业成就、高频的休闲活动等因素对CR的提升作用已在上述研究中证实。Clare等[19]研究发现良好的生活方式如社会活动、体力活动、健康饮食、适量饮酒可促进CR的形成,进而保护认知功能。另有研究发现[20-21],终身双语(即从小经常说两种语言),是一种强大的CR,它可使痴呆的发病时间推迟大约4年。由于双语与执行功能和注意力密切相关,当第二语言的熟练程度和接触率在一生中保持较高水平时,对认知功能保护作用将更强大。
综上所述,CR并非直接通过减轻CSVD的病理变化起作用,而是通过后天获取,进而代偿CSVD引起的处理速度减慢、执行功能、记忆力减退及步态异常等损害,高教育程度、高职业成就、高频的休闲活动、健康的生活方式、终身使用双语均对CR的形成有益,进而减少CSVD引起的痴呆等病变,这为CSVD防治提供新的方向,但有关机制仍有待进一步深入研究。