肺动脉高压介入治疗研究进展

2020-01-08高强徐巍王定宇李悦

中国介入心脏病学杂志 2020年11期

高强徐巍王定宇李悦

作者单位：150001 黑龙江哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科

据统计，肺高血压发病率约占全球人口的1%，在65岁以上的人群中比例高达10%［1］。肺高血压诊断标准为海平面状态下、静息时、右心导管测量平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）［2］。

肺动脉高压（pulmonary artery hypertension，PAH）是肺高血压临床分类第1组，诊断标准为右心导管测量mPAP≥25 mmHg、肺小动脉楔压≤15 mmHg，且肺血管阻力＞3 Wood单位［2-3］。PAH发病过程呈进展性。右心衰竭（right heart failure，RHF）是该类患者主要的死亡原因。目前PAH治疗药物可通过改善血管重构来提高患者生活质量及生存率［2-4］，但治疗过程中病情仍可能进展且致死率高［2，5］。介入治疗是PAH另一种有效的治疗手段，包括球囊扩张房间隔造口术（balloon dilatation atrial septostomy，BDAS）、Potts分流术、经皮球囊肺血管成形术（balloon pulmonary angioplasty，BPA）和肺动脉去神经术（pulmonary artery denervation，PADN）等［2，6-8］。本文对以上介入治疗方法的机制、实验（试验）证据及临床获益进行综述。

1 BDAS

原发性肺高血压合并卵圆孔未闭或艾森曼格综合征患者比单纯原发性肺高血压患者生存期更长，RHF发生率更低［9-10］。研究发现，由右向左分流有助于改善肺高血压患者预后［11］。持续性RHF或合并晕厥是使用BDAS最常见的指征。BDAS能降低0～20%的右心房压力，增加30%的心脏指数和降低0～10%的动脉血氧饱和度。

BDAS常用非顺应性外周球囊［12］。每个患者造口大小因人而异，心房造口平均直径为11 mm（8～18 mm）。为避免发生难治性低氧血症和肺水肿等危及生命的并发症，需根据以下标准确定最大扩张直径：基线血氧饱和度下降不超过10%或不低于80%和（或）左心室舒张末期压力上升（建议维持在18 mmHg以下）［13］。如球囊扩张过程中，出现上述三种情况中的任意一种，需立刻终止球囊扩张。

基线右心房压力（right atrial pressure，RAP）越高（尤其RAP＞20 mmHg时），BDAS对血流动力学的影响越明显。由于RAP＞20 mmHg的患者术中发生难治性低氧血症风险更高，不建议对RAP＞20 mmHg的患者行BDAS。一般认为RAP 10～20 mmHg、静息时血氧饱和度＞90%及肺血管阻力指数＜55 Wood单位/m2的患者行BDAS较为安全，且此类患者术后运动耐受能力明显提高［14］。

造口闭合是BDAS术后常见情况。目前常用的处理方法包括置入特制开窗封堵器［15］等。Guerrero等［16］使用冷冻球囊处理心房造口边缘新生组织，以维持造口短期通畅，但长期效果仍待验证。

对由PAH所致严重RHF患者，BDAS是有效的治疗措施，其可改善血流动力学指标和临床症状，术后患者1～3年生存率明显升高。随着超声及间隔穿刺技术的进步，围术期死亡率明显下降［17］。

2 Potts 分流术

Potts分流术吻合左肺动脉和降主动脉，增加从右向左分流，从而增加右心输出。该术式最早用于减轻法洛四联症、肺动脉闭锁等先天性心脏病所致发绀［18］，后被用于PAH治疗。与BDAS相比，Potts分流术能够有效避免大脑和冠状动脉血氧饱和度降低。Esch等［19］对4例严重PAH患者行选择性经导管Potts分流术（transcatheter Potts shunt，TPS），在X线透视引导下对全身麻醉患者行血管造孔，并在肺动脉和主动脉间放置支架。1例患者死于术中大量血胸，另1例死于呼吸机相关性肺炎。2例存活患者症状明显改善，随访过程中未发生晚期并发症。Baruteau等［20］对24例分别行外科Potts分流术（19例）和TPS（5例）的PAH儿童平均随访2.1年发现，21例存活者纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级和运动能力明显改善。Guo等［21］提出Potts分流术前应行胸部断层扫描明确左肺动脉和降主动脉的位置关系，以减少出血等严重并发症。左肺动脉和降主动脉位置关系有两种：一种是左肺动脉和降主动脉间无空隙（理想型），另一种是左肺动脉和降主动脉间有空隙。后者出血风险较高。射频辅助穿孔法能凝固组织，防止穿刺部位和创口处血液外渗，提高TPS安全性［22］。Potts分流术（外科手术或TPS）是治疗PAH的有效方法，但学习时程相对较长，可作为BDAS替代术式治疗晚期PAH。

3 BPA

BPA是一项针对手术无法治愈的慢性血栓栓塞性肺高血压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）的介入技术。CTEPH是由于急性肺栓塞时未溶解血栓发生机化所致肺血管床阻塞。在非闭塞血管中，微血管重塑引起肺动脉阻力增加，是CTEPH的主要病理机制［23］。CTEPH可导致进行性肺高血压、RHF，甚至死亡。

CHEPH首选的治疗方法是外科肺动脉内膜切除术（pulmonary endarterectomy，PEA）。目前，欧美有经验的中心行PEA围术期死亡率明显降低，术后患者肺血流动力学指标、生活质量和生存率都显著改善［2，23］。但并非所有CTEPH患者均适合外科PEA。部分CTEPH患者因肺血管远端原因或无法耐受手术，不适合行PEA治疗［24］，且10%～15%患者术后仍有持续性肺高血压［8］。

BPA应选用小球囊（低球囊/动脉比值）挤压罪犯病变血管壁纤维组织以扩张狭窄病变。患者平均手术4次（3568次手术/885例患者），手术次数与病变程度（部位、类型）和术者经验相关。BPA术后患者血流动力学参数、NYHA心功能分级和运动能力均明显改变［8］。BPA治疗相对安全，但仍存在再灌注性肺水肿、肺动脉穿孔、肺动脉夹层、咯血、放射性损伤和对比剂肾病等并发症。再灌注性肺水肿是BPA围术期最常见的并发症，严重者需机械通气。

BPA通过开通远端阻塞血管或减轻狭窄，增加肺部血流灌注，改善右心功能。Kataoka等［25］对29例CTEPH患者行BPA，其中1例患者因肺血管穿孔术后2 d死亡，其余28例患者术中血流动力学指标并无改善。但随访（6.0±6.9）个月后发现，患者NYHA心功能分级、血浆B型脑钠肽水平和血流动力学指标均显著改善。Sugimura等［26］对12例CTEPH患者行BPA，肺动脉造影和光学相干断层成像证实肺动脉血流动力学指标和肺动脉结构明显改善，1年生存率高于对照组。

4 PADN

PADN主要针对特发性PAH且药物治疗无效的患者，通过消融肺动脉交感神经从而减少肺部交感神经对肺循环的影响［27］。肺动脉分支收缩或舒张会导致肺部血管压力和阻力变化，该现象可能是由肺动脉反射引起［28］。压力感受器可能位于肺动脉分叉附近，牵拉压力感受器可促进交感神经兴奋。Chen等［29］通过球囊阻闭犬肺叶间动脉建立急性PAH模型，经导管射频肺动脉分叉区域后，再次阻闭犬肺叶间动脉后，mPAP升高幅度减低。该研究证明肺动脉分叉是PADN靶区。后续实验证实PADN后可获得相对持久的血流动力学获益［30］，下调术后组织中潜在的肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性［31］。这些研究证实，交感神经是PAH发病的重要机制，为PAH治疗提供了新方向。

经胸肺动脉去神经术（transthoracic pulmonary artery denervation，TPADN）是指开胸后去除肺动脉周围的自主神经。Huang等［32］在雄性SD大鼠肺动脉主干和分支周围的脂肪和结缔组织中分离出许多交感神经，在用野百合碱造PAH大鼠模型的实验中，TPADN组完全且准确地去除肺动脉主干及分叉部的周围交感神经，假手术组仅行开胸手术。结果证实，TPADN在改善PAH、减弱肺动脉重构及右心室重构等方面作用显著。

Rothman等［33］对人肺动脉行组织学检查，结果显示，肺动脉神经支配以交感神经为主（71%），深度＞4 mm的神经占40%以上。据超声能量分布有限元素分析和离体研究表明，当温度＞47℃时超声波能到达的深度为10 mm。用家猪建模，与假手术组相比，经超声PADN组能降低血栓素A2诱导的mPAH，且在95 d内未观察到不良事件。

基于已有实验证据并借鉴肾动脉去神经术治疗难治性系统性高血压的经验，Chen等［34］首次进行人体PADN研究。入组21例药物治疗无效的PAH患者，对其中13例患者行PADN，成功标准为mPAP下降＞10 mmHg且无并发症。该试验中12例患者成功。平均随访3个月，mPAP下降［（55±5）mmHg比（39±7）mmHg，P＜0.01］，6 min步行试验距离明显增加。Chen等［35］后续研究中对66例不同病因的PAH患者行PADN，随访6个月发现，mPAP由（53±19）mmHg降至（44.8±16.4）mmHg（P＜0.01），6 min步行试验距离增加，心功能改善。以上获益可持续至术后1年。该研究还发现，mPAP降低与药物治疗无关，因为PADN治疗后入组患者均已停用PAH治疗药物。但在1年随访过程中，发生多例PAH相关事件（包括8例患者死亡）。研究者认为这反映了疾病呈进展性。近期，Zhang等［36］将98例PAH合并心力衰竭患者随机分为药物治疗组和PADN组，随访6个月发现：与药物组相比，PADN组6 min步行试验距离明显增加，mPAP、肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）明显降低，临床恶化率降低。该研究首次证实了PADN在继发于左心衰竭的混合型PAH患者中的临床获益。PADN-CFDA研究是一个多中心、随机、盲法、假手术对照临床试验。该研究将128例动脉性肺动脉高压患者按1∶1随机分为PADN组和假手术组，主要终点事件为术后6个月6 min步行试验距离相对于基线的变化情况。该研究旨在评价PADN仪器系统应用于经皮PADN治疗PAH患者的有效性和安全性。目前该研究还在进行中，我们期待该研究能取得较为理想的临床结果。

经导管射频消融PADN、TPADN和经超声PADN在动物试验中都能够有效降低PA压力，对PAH的治疗效果显著。但如果TPADN应用在临床中，难免存在创伤大、风险高的缺陷。经超声PADN在治疗PAH过程中虽然能取得较好的疗效，但仍处于起步阶段，还需要进一步临床研究以验证其有效性和安全性。经导管射频消融PADN在人体中已取得相对较好的疗效，并且对身体创伤小，远期并发症少。因此，笔者认为，经导管射频消融PADN较其他两种方法有更好的临床前景。