饮食和环境因素与儿童特应性皮炎的相关性研究进展

陈仲祥 沈征宇

上海交通大学医学院附属第九人民医院皮肤科,上海,200011

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一种慢性反复发作的炎症性皮肤病，以剧烈瘙痒和湿疹样损害为主要特征，好发于儿童，大多数婴儿期发病。全球AD的终生患病率超过20%，在许多发展中国家仍在增长[1]。我国近年来AD的发病率也一直在提高[2]。卫生假说认为过敏性疾病的发病率在最近几十年迅速增长与生活方式的改变、避免细菌虫媒和寄生虫感染的合理诉求所推动公共卫生的发展密切相关，但公共卫生方面的进步反而使人群对外来蛋白质如花粉、食物更加敏感[3]。虽然AD的发生可能与遗传因素有关，但近期发病率的显著增加更可能归因于环境因素和生活方式的改变。此外，特应性疾病可视为免疫失调的早期表现，环境及饮食因素均可直接和间接影响妊娠和产后婴幼儿免疫系统的正常发育[4]。本综述将简要探讨各种饮食、环境因素对儿童AD发生发展的影响，包括对其过去认识的回顾及最新的进展。

1 饮食因素

1.1 孕期及产后早期 饮食因素对AD发病的影响在孕期和产后早期主要与食物的摄入有关，如多不饱和脂肪酸、维生素、叶酸、益生菌。以往研究表明摄入ω-6多不饱和脂肪酸(ω-6 polyunsaturated fatty acid, ω-6 PUFAs)与过敏性疾病发病率增加之间存在因果关系，这在很大程度上与ω-6 PUFAs产生类二十烷酸的作用有关，但ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 polyunsaturated fatty acid , ω-3 PUFAs)有抑制类二十烷酸合成的作用，可防止过敏反应的发生和减缓其进程[5]。已有多项关于孕期食用鱼类与儿童过敏性疾病相关性的研究，但结果并不一致。一项长达24年的随机对照试验发现与孕妇补充橄榄油和空白对照相比，补充鱼油组后代患过敏性疾病的风险降低，提示母亲孕期补充鱼油可能对后代长期预防过敏性疾病具有积极作用[6]。而一项研究调查了每周规律摄入三文鱼的妇女，孕期血清、母乳中ω-3 PUFAs与对照组相比含量更高，且发现脐带血中单核细胞在炎症刺激反应时产生促过敏介质的水平低下[7]，但随访发现6月龄婴儿特应性皮炎的发生率、严重程度、皮肤点刺试验阳性率均无显著性差异[8]。另一项研究结果则相反，鱼类和ω-3 PUFAs的摄入与一些过敏性疾病的风险增加有关，其中食用鱼类组AD发病风险增加[9]。因此对于食用鱼类与过敏风险的关系还需要进一步的研究，而为降低过敏性疾病的风险而过量摄入鱼类或鱼肝油的做法也应当谨慎。

维生素D对免疫系统和皮肤完整性有广泛的影响，孕妇产前25羟维生素D水平低于25 nmol/L与儿童早期AD较高风险有关，而儿童早期维生素D不足与儿童中期AD持续风险升高有关[10]。维生素D通过诱导抗菌肽的表达、减少IL-4的产生、刺激皮肤角质层形成的必需物质即聚丝蛋白的合成，从而在减轻炎症反应及预防皮肤感染中发挥作用[11]。Kim等[12]对维生素D治疗AD的对照研究进行系统回顾和Meta分析，表明维生素D水平与AD的严重程度呈负相关，并且补充维生素D对改善AD严重程度有重要作用，可视为一种安全、可耐受的治疗方法。然而之前的观察性流行病学研究易混淆和颠倒因果关系，因此尚不清楚这些关联是否真实。Manousaki等[13]采用孟德尔随机化研究设计，很大程度上减少了由于混淆及反向因果关系而导致的偏差，表明提高维生素D水平可能不会降低成人和儿童过敏性疾病或IgE水平升高的风险。虽然维生素D不足与过敏性疾病间的因果关系对于AD的防治有重要意义，但仍应谨慎对待，还需要更大样本、更长期的研究来证实这一结论，并详细评估不同年龄阶段维生素D摄入的治疗量和预防量。

产前补充叶酸的益处早已被证实，但产前高叶酸水平是儿童过敏性疾病的风险因素之一，可能原因之一是导致DNA表观遗传学变化，影响免疫系统发育[14]。有研究表明怀孕期间的高叶酸水平可能与后代过敏性疾病、呼吸道疾病的发生率增加相关。而孕期高叶酸水平是否也会增加儿童特应性皮炎的患病率目前并未有确切定论。Kiefte-De等[15]研究发现妊娠早期血清叶酸>7 ng/mL 的母亲所生的儿童4岁时AD患病率略有增加。而Kim等[16]研究则显示妊娠中期血清叶酸水平较高(>9.5 ng/mL)与儿童2岁时AD患病率降低有关。但在最近Roy等[17]研究发现妊娠中期、晚期叶酸水平(>20 ng/mL)与儿童三岁时AD的发病率没有统计学联系，因此同样需要更大规模的研究来评估两者的关系及孕期推荐摄入量。

孕期干扰胎儿微生物群生长及组成会增加AD的发生率和严重程度。正常的微生物群对免疫系统的发育成熟至关重要，在婴儿出生后的最初几个月肠道微生物群的多样性可能与随后的过敏性疾病相关[18]。一项研究收集了62560对母子关于产前抗菌药物的应用及产后18个月患儿AD的资料，发现了特应性体质母亲在孕早、中、晚期均使用抗生素与所生育婴儿特应性皮炎的发病率升高相关[19]。Celik等[20]研究提到孕妇每日食用发酵食品与婴幼儿出生2年内AD风险降低相关，妊娠期间摄入多样性的发酵食品对婴儿AD有保护作用。发酵食品的益处可能是直接摄入益生菌及一些发酵产生的代谢产物包括维生素、纤维素及抗氧化、抗炎因子如短链脂肪酸、色氨酸[21]。因此值得推荐有高过敏风险的孕妇每日食用发酵食品、避免长期使用抗生素，以降低婴幼儿患AD的风险。

母乳喂养在营养、免疫和心理方面存在诸多好处，但母亲过敏会影响母乳中的免疫性成分如可溶性CD14。可溶性CD14是一种脂多糖相关免疫因子，通过toll样受体4分泌大量IL-12从而促进Th1细胞高应答和抑制IgE介导的过敏反应的发展。近期研究发现初乳和2个月成熟乳中可溶性CD14水平的降低与2岁时儿童发生AD有关，且过敏的母亲乳汁中可溶性CD14水平明显低于未过敏母亲[22]。

1.2 儿童期 儿童AD的发生与早期食物过敏密切相关。过敏性疾病通常始发于婴儿期，AD常为特应性进程(atopic march)的第一个表现，随后的是食物过敏、哮喘和过敏性鼻炎[23]。AD是花生过敏的主要危险因素，且花生过敏的儿童也常对其他坚果、豆类呈交叉过敏反应[24]。因此迫切需要从儿童早期甚至母体妊娠开始预测是否有罹患AD以及花生过敏的风险，并积极寻求预防方案。过去曾认为母乳喂养是儿童早期对食物过敏的第一个门户，有研究证实了母乳中食物过敏原的存在[25]。然而可能妊娠期间，胎儿已发生致敏。母胎界面形成了以Th2及Treg细胞为主、富含细胞因子IL-4、IL-10、TGF-β的免疫环境，以保护胎儿免受母体免疫系统对其抗原的排斥，直到出生后几个月免疫系统才逐渐向以Th1免疫为主转变[26]。但胎儿在子宫内发育期间便可诱发免疫反应，有研究报道37例脐带血IgE对卵清蛋白呈阳性的新生儿中，有9例在14月龄时出现了鸡蛋过敏及AD[27]。Pastor-Vargas等[27]收集了12名妊娠15～20周、8名分娩后的孕产妇的羊水样本，所有样本通过抗体芯片技术均检测出过敏原的存在。因此可以设想多种食物过敏原穿过胎盘，致敏暴露在羊水内的胎儿，构成第一条致敏途径。

传统观点认为应推迟高危人群食用高风险食品，但妊娠期间孕妇避免食用引起过敏的食物并不能降低婴儿发生特应性皮炎的风险。有研究中发现妊娠期间尤其是没有过敏病史的女性减少花生、坚果、小麦或牛奶的摄入，可能会增加婴幼儿食物过敏的风险[28]。对婴幼儿来说，早期花生的摄入可显著降低花生过敏的发生率，并调节个体对花生的免疫反应[29]。美国在2017年发布的指南[30]中建议患有严重湿疹、鸡蛋过敏或两者兼有的高危儿童应根据自身发育及家庭情况尽早摄入含花生的食品，每周经≥3次喂养的基础上食用的花生蛋白总量约为6～7 g。严重AD的患儿应通过花生特异性IgE检测或皮肤点刺试验进行评价，以指导早期喂养和预防花生过敏。

2 环境因素

表皮屏障功能障碍和免疫功能失调均在AD的发病中起重要作用[31]。抗原穿透受损的皮肤屏障可刺激抗原呈递细胞，导致局部淋巴结中Th2细胞作用于B细胞过度释放IgE，另外记忆T细胞随血流重新分布，不仅浸润皮肤加重AD，还向皮肤外扩散引发其他特应性疾病[32]。多个队列研究表明，围产期暴露于空气污染物，如吸烟环境、挥发性有机化合物、悬浮微粒和邻苯二甲酸盐与AD的发生有关。妊娠期间胎儿经胎盘暴露于污染环境可能导致表观遗传变化，如microRNA-223表达上调减少调节性T细胞的数量或TSLP基因的低甲基化增加TSLP蛋白的表达，导致Th2表达极化[33]。出生后，空气污染物直接接触婴儿皮肤，氧化应激使得表皮细胞蛋白、脂质及DNA受损导致皮肤屏障功能障碍；另外还可能通过吸入或摄入等途径引起非过敏性促炎细胞因子的释放，引发瘙痒、抓挠或IL-4表达增加，促进AD的发展[34]。Noh等[35]发现空气污染物如PM10、NO2、SO2、CO与AD症状呈显著正相关，而温度和相对湿度则呈负相关。环境温度低、相对湿度大、昼夜温差大、高降水量及PM10、NO2、O3可能会加重儿童AD症状，且这些因素的影响存在性别差异，如PM10对女孩AD症状有显著影响，而对男孩并没有不良作用[36]。空气污染物和气候因素对AD患儿影响的差异性，除性别因素外还涉及遗传、年龄、种族、肥胖、疾病史和社会经济地位等因素。Noh[35]研究显示样本中因空气污染物或天气因素加重AD症状的患儿仅占53.9%，而大约30%患儿的症状并没有影响。此外一研究在幼儿园实施室内空气质量改善计划后幼儿AD的患病率、严重程度和每月住院次数均显著下降[37]。因此积极改善室内空气质量、减少细粉尘，降低PM10水平，减少空气污染物的接触机会，保证合适的环境温度及相对湿度，对于减轻AD的症状是必要的。

亚红斑量紫外线照射可能使AD发病率降低，但高强度紫外线会加重已有的AD症状。亚红斑量UVB照射可降低AD的患病率，改善皮肤屏障、增强宿主的抗菌素防御能力，减少炎症、瘙痒及金黄色葡萄球菌的定植[38]。一项研究中发现紫外线指数高地区AD患病率相对较低[39]。另一项研究则表明暴露在紫外线下的时间越长AD症状的控制水平则越差[40]。Kim等[41]研究发现紫外线照射对儿童AD症状的不利影响随季节而异，在秋季呈正相关，在冬季则呈负相关。这一现象或许可以用季节不同紫外线强度的差异来解释：秋季为266.5 W/cm2，而冬季仅为147.5 W/cm2。因此需要进一步的研究阐明不同强度紫外线照射是如何引起患者皮肤的损伤，儿童应保证一定时间的户外活动，接触亚红斑量紫外线照射，而AD患儿尽可能避免高强度紫外线。

过敏性接触性皮炎不应该被忽略。外用药物、护肤品常做为AD的一线治疗，但这些药物的长期使用会增加人体对药物成分和载体的接触致敏风险[42]。研究发现AD患儿皮肤相较于正常对照组易致敏，但AD的特应性和严重性并不是皮肤致敏的重要危险因素[43]。因此细致的临床观察、包含多种过敏原的斑贴试验对曾有过敏性接触性皮炎史的AD患者很有必要。作为AD基础治疗的一部分，建议使用添加剂少的无香味产品及敏感性较低的护肤品。

3 结语

AD患病率在近年急剧增加的原因尚不清楚。本文总结了饮食、环境因素与AD发病的相关性，孕妇适量食用鱼类及鱼肝油、发酵食品，避免高脂饮食，婴幼儿早期接触花生等过敏原均可降低儿童早期发生AD的风险；空气湿度、温度的波动、空气污染及高强度紫外线照射会加重特应性疾病的发展。因此，应当个性化管理孕妇、儿童饮食及指导避免环境诱因，积极评价特异性IgE水平、皮肤斑贴试验判断具体的诱发因素并以此采取相对应的指导方案。