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关于原料药合成工艺中技术转移关键因素的探讨

2020-01-08李明智门靖

化工与医药工程 2020年1期
关键词:工艺生产设备

李明智,门靖

(西安万隆制药股份有限公司,陕西西安 710119)

技术转移[1],是指制药行业中采用相同的原理使实验室的研究成果向商业化生产转化,具有良好的重现性和可靠性,是一个与制药工业紧密相关且至关重要的问题。在技术转移中常遇到的问题就是商业化生产的产品质量常常不能达到实验室研究阶段的产品质量,缺乏产品质量的稳定性和持续性,从而造成人力和财力的巨大浪费,延缓药品的上市周期。技术转移是一个综合性大型项目,涉及多个部门或机构之间的交流配合,所需费用也较多。主要有研发/开发部门、生产部门、质量部门、财务部门和其他(公用系统、设备)部门;包含的内容有生产工艺、中控项目、原辅料标准和控制、检验方法以及产品质量相关的技术和知识。

技术转移主要的工作就是工艺验证,将实际生产中的原辅料、设备、设施、公共系统、经培训的人员、商业化的生产工艺、控制程序以及各种成分组合在一起,采用工业手段、装备进行重复性的商业化生产。重点考察主要经济技术指标,工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等。工艺并不是用简单的几个参数组合就能够保证生产出高品质符合质量标准的产品,其每一步反应和单元操作,都要仔细分析和研究,才能够做出完美的工艺。

在产品的转移过程中,会有与前期研究相反或者有出入的结果。比如:生产过程中现象不一致、中间产品的质量不符合、产品晶型和熔点不一致、杂质谱结构不一致等差异。对此我们提出应该如何快速、有效地完成一个产品的工业化生产,避免技术转移过程资源的浪费,减少企业的生产成本。

1 技术转移中的主要因素

1.1 稳定的工艺以及确实可行的方案

1.1.1 工艺设计空间要合理,工艺要耐用、路线短且安全[2],工艺参数范围已经考察完成,总收率稳定,原材料来源充裕便宜。反应和结晶温度与时间;反应温度越高,速率越快,升高温度,副反应增多,杂质增加;时间的长短对产品质量有一定影响[3]。在实际生产中,由于蒸馏时间的延长,导致产物分解,发生副反应的情况多次出现;反应温度的延迟性往往会出现一些不可预见的结果。例如:顺-5-降冰片烷-外-2,3-二甲酰亚胺的合成[4]中浓缩与干燥时间延长至6 h 后杂质明显增加,中试过程需要严格控制温度与时间。

1.1.2 每个单元反应杂质的来源、去向、反应机理已经明确,记录好细节与现象,收集充分的研究数据,做好时间、温度等各个反应要素的边缘实验破坏性试验。后处理与精制方式;进行过滤、萃取、结晶和重结晶[5]等单元操作,在选择萃取剂和溶剂时,正确运用“相似相溶”原则来考虑杂质、产物的溶解度。选择溶剂时一定要在考虑工艺的适用性。工业化生产要求的同时,要考虑经济性和可行性,缩短工序,简化操作。

1.1.3 物料的物化特性,价廉、优质和高产都是需要研究的重点,紧紧抓住影响工业生产的关键性问题。在前期研究时尽量用工业级原料,把工业化的因素考虑进去。有机反应一般都是可逆反应,所有投料不是按反应方程式系数比投,选择一种较便宜的原料以过量来提高价格较高原料的转化率;不同的配比可能会导致生成不同的产物。

1.2 设备匹配性

对生产的设备有初步的确定,并进行模拟生产车间设备的确认操作;主要设备参数、性能符合工艺要求,或者使用廉价的溶剂在设备上取得性能参数且具有安全、环保、防腐等特点。

1.2.1 设备材质、管路材质与工艺介质的适应性

根据溶剂的特性和工艺,各单元反应对腐蚀试验和传热要求进行确认,针对强酸碱以及物料特性选择相对应的设备器材,主要有搪瓷和不锈钢以及PP耐腐蚀设备[6]。例如:2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯[7]的合成中使用甲烷磺酸氯做脱水剂时,需要大量酸进行洗涤,对设备要求严格,若不加严格控制,在酸碱反应或者有机溶剂中使用金属类器具和管道,会导致产品的重金属超标。

1.2.2 输送方式、热传导需求

各操作单元的输送方法(投料、出料、各步之间的流转)与工艺的适用性,针对工艺单元所需求热传导要求,选择相应的加热剂或制冷剂的类型与设备。例如:可以通过内置排管或蛇管的方式来调整传热面,也可以调整反应的条件,调整反应时间、温度、搅拌等来实现。例如:“中间体1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6- 甲基嘧啶-2,4- 二酮[8]的合成”中,在中间产品公斤级的生产过程中,发现加热时,因加热的方式不同会导致产品的收率和纯度不同,采用蒸汽加热时,会导致反应釜局部温度过高,产品分解。并且下一步的产品纯度和收率都会受影 响。

1.2.3 反应系数

根据生产设备与放大系数确定容量和各单元的型号,物料性质和反应特点选择搅拌器,注意搅拌器的型式,搅拌速度对反应规律的影响,特别是在固-液非均相反应时,要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度(推进式、涡轮式、桨式、锚式、框式、螺式)[9]。选择发生改变,会影响到产品的产率和纯度,有些原料会在更高温度发生降解,并且降解会自加速,放热会比反应本身更剧烈;搅拌分散效果也可能有差异。例如:“1-甲磺酰基-3-(1-甲基-5-硝基咪唑-2-)-2-咪唑烷酮的合成”终产品的精制溶剂为丙酮,在实验室进行研究中产品的熔点为187 ℃,而在技术转移的过程中,产品熔点为200 ℃,后期进行文献查阅、操作过程和现场的试验条件的对比,产品质量的差异来源于生产设备搅拌转速相对实验室设备速率低。

1.2.4 时空效应

物质的传递、热量的传递和化学反应速率的变化以及积累都会有些细微的差别,而这个差别积累起来就是我们生产中常说的时空效应;同时,由于空间的变化,导致了传递速率的变化不一样,反应时间也不一样;由于时间和空间的双重作用,导致了放大过程中出现了种种问题,因此需要调整工艺参数。

1.3 团队的合作、专业领域的人才

验证人员主要是实验室研究的技术人员和设备、工艺、安全等专业的技术人员,对工艺有充分、全面的科学理解;车间熟练的操作工也是成功的关键。

2 安全生产

生产工艺中的安全问题[10]时常发生,如放热、充气,滴加速度和投料方式与方法可能存在火灾、泄漏、爆炸等危险隐患,必须制定应急预案。措施主要有:进行规程的培训、产品特性讲解、制定严格的操作规程、制定应急预案;对反应过程中存在的活性物质进行灭活后再给“三废”部门处理;做好安全防护工作,出现安全问题时,及时汇报,按照应急预防措施正确处理。

3 废水、废渣、废气处理

目前,“三废”是我国环境保护治理工作的重点问题,其危害之深远、治理之难度,也给环境保护工作造成了巨大的压力。减少工业“三废”,紧抓源头是根本。针对废水、废渣、废气[11]进行相对应的处理,回收物料、回收溶剂的再利用、原料和溶剂的回收套用,不仅能降低成本,而且有利于“三废”处理和环境卫生。对剧毒、易燃、易爆的废弃物进行危险废物的处理要求,如果处理不好,将严重影响环境保护,造成严重的社会危害。

在技术转移中抓住关键因素,提高产品的合格率,减少不必要的资源损失。既减少对环境的危害,同时也降低企业的发展成本。

4 结束语

在前期的研究过程中多考虑工业化生产的要素,继而在生产验证过程中才能有效地使原料药合成的工艺具有良好的重现性,得到一致性的产品;严格控制工业化生产中的关键工艺参数,熟练了解工艺操作单元与各个设备的匹配性关系,掌握其在中间装置中的变化规律,在经济环保的前提下安全、有效地生产出符合质量标准的产品。

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