衰老相关认知障碍的研究进展

梅健，王艳丽，雷莹，张宣怡，崔媛媛，邱忠营

1.西安医学院基础医学部陕西省脑疾病重点实验室，陕西 西安 710021；2.西安市中心医院口腔科，陕西 西安 710003

随着科技进步及生活条件的改善，社会老龄化问题日益加剧。2016年《Nature》报道，预计到2050年，全世界60岁以上老年人口将增加到现在的2倍，可达21亿，这意味着每4人就有1人是老年人[1]。目前我国老年人口已占全世界老年人口总数的四分之一，伴随着机体衰老，脑老化对于老年人的危害越来越严重。研究发现超过60岁老年人中有40%的人存在认知功能的改变[2]，其典型表现是认知能力下降，继而产生多种老年性认知缺陷和障碍性疾病，最终发展成为认知障碍，严重降低生活质量，给社会和家庭带来沉重负担[3-4]。对于衰老引起的相关认知障碍的机制目前研究并不透彻，因此本文拟从氧化应激、炎性衰老、突触可塑性和表观遗传修饰等方面对其机制进行阐述。

1 衰老相关认知功能障碍的机制

1.1 氧化应激(oxidative stress，OS)与衰老 衰老学说中最有影响力的学说是1956年美国学者HARMAN[5]提出的自由基学说。自由基是人体正常的代谢产物，正常情况下人体内的自由基处于不断产生与消除的动态平衡中，一旦数量过多会引起生物大分子，如脂质、蛋白质、核酸的损伤。自由基学说之后发展为氧化应激假说，该学说认为衰老过程中机体抗氧化成分减少，清除自由基能力减弱，机体平衡被打破，从而导致了疾病和衰老[6]。随着年龄增加，氧化和抗氧化平衡被打破，机体损伤增加，积累到一定程度就会引起疾病和衰老。氧化应激考虑了外部环境因素(外源性自由基)对衰老造成的影响。

1.2 炎性衰老(in fl amm-aging) 最近研究表明机体在没有发生感染时也会发生炎症反应，称为“无菌性炎症”[7]。炎性衰老指的是衰老过程发生的慢性、无菌的低度炎性反应(low-grade inflammation)[8]。炎性衰老的主要特征是先天免疫系统的慢性激活。机体会通过巨噬细胞和单核细胞减轻或消除局部炎症。随着衰老的发生，多种慢性疾病的发病率显著升高，而免疫功能的障碍在一定程度上加速了衰老进程。随着衰老的发生发展，机体对体内产生的自由基的清除能力下降，细胞中活性氧(ROS)的积累会直接损害细胞中的mtDNA、蛋白质和脂质等生物大分子的功能，进一步加速衰老进程，诱导淋巴细胞的凋亡，导致免疫功能的下降，长期自由基的积累会促使机体处于慢性炎症状态。正常衰老人群中体内促炎因子(白介素、TNF-α和IFN-γ）与抗炎因子(IL-1Ra和TGF-β1)较年轻个体浓度偏高，但是在正常老龄群体内，促炎因子与抗炎因子会保持平衡，平衡打破后就会引起衰老[9]。这些研究结果提示炎症引发疾病，从而加速衰老，而衰老本身也可能诱发炎症，引发疾病，两者可能互为因果关系。

1.3 突触可塑性与衰老 突触可塑性的改变是衰老相关认知功能障碍可能的调控因素之一。突触是神经元相互接触和联系的特化结构，是神经系统形成网络的结构基础，也是认知、记忆、学习和情绪等脑功能的物质载体。尸检报告发现，正常衰老人群的脑内也会产生淀粉样斑块、神经纤维缠结、突触障碍、神经元丢失及脑体积减少，只是不同个体间程度不同[10]。突触丢失一般发生在老年痴呆症出现之前的几年，随后认知障碍由轻度变为中度，再变为重度，最终发展成为严重的痴呆。LTP是指连续高频刺激可以引起突触传导效能持续增强的现象，是学习和记忆形成的神经基础之一。研究发现在衰老个体中，LTP维持是受损的，而年轻个体LTP可以持续数小时，甚至数周[11-12]。因此，老龄个体的LTP缺失可能与LTP的阈值增加但LTP持续时间缩短有关。BDNF、配对免疫球蛋白样受体B(PirB)和Arc基因是调控突触可塑性的重要基因。BDNF对于LTP具有易化作用，可促进树突棘的生长。PirB在中枢神经系统的作用是负调控轴突生长，下调突触可塑性。研究发现，老龄大鼠和小鼠大脑皮层、海马中的PirB表达较年轻小鼠明显增加[13-14]，表明PirB表达增加与衰老密切相关。Arc的表达在老年鼠齿状回减少，可能引起正常衰老的记忆功能下降[15]。这些研究提示与突触可塑性有关的蛋白分子表达水平变化可能会成为衰老的分子标记，因此调控突触可塑性可能会改变认知能力。线粒体存在于神经元轴突终末和树突，在突触可塑性调节方面起重要作用[16]。研究表明，降低树突中线粒体含量可导致突触和树突丢失，而线粒体增加会提高树突和突触数目[17]。线粒体维持突触传递主要通过ATP产生和调节局部细胞间的钙浓度有关。由此可见线粒体增强可促进神经元树突增加，突触增强，延缓衰老。

1.4 表观遗传修饰与衰老 近年来，表观遗传修饰在衰老领域的研究越来越深入。基因表达受表观遗传修饰的影响。表观遗传修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰和miroRNA(miRNA)介导的基因调控。

1.4.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMT1、DNMT3a和DNMT3b)作用下，胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团，形成5-甲基胞嘧啶(5Mc)。随衰老发生，哺乳动物细胞整体呈现DNA低甲基化，局部甚至出现DNA超甲基化[18]。TAN等[19]认为年龄增长到一定程度后，年龄越大，甲基化发生率越高。PENNER等[20]发现衰老大鼠Arc基因高甲基化。在海马的DG和CA1区，空间行为训练会引起衰老神经元Arc基因的甲基化重建从而降低Arc的表达[15]。PENNER等[20]还发现衰老与Egr1启动子高甲基化有关，在衰老大鼠DG区，Egr1启动子甲基化会引起该基因表达降低。因此，DNA甲基化与衰老密切相关。

1.4.2 组蛋白修饰 组蛋白修饰水平随衰老呈动态变化，同一种组蛋白修饰在不同物种或同一物种不同细胞类型的衰老过程中，其修饰水平可以呈现不同的变化趋势，提示组蛋白修饰在衰老过程中的动态变化具有物种特异性和细胞类型特异性。组蛋白修饰包括乙酰化、泛素化、甲基化、磷酸化、ADP-核糖基化、SUMO化等[21]。在不同的物种和组织，H3和H4的赖氨酸残基的乙酰化和甲基化与衰老、衰老相关的疾病均有关系[22-23]。研究表明H3K4me3、H3K9me3、H3K27me3和H3K36me3变化引起染色质重组与衰老相关[24]。

1.4.3 MiRNA MiRNA是与基因表达调控相关的非编码RNA分子，长度18～25个核苷酸。MiRNA的功能是结合靶分子RNA3'非翻译区的互补位点，直接降解或抑制蛋白质翻译[25]。一个miRNA可以与多个靶分子结合，同样，一个靶分子也可以受多个miRNAs调控。脑中不同的神经元亚型其miRNA表达模式不同。深度测序研究衰老小鼠和年轻小鼠脑部的miRNA，发现一个年龄相关的miRNA家族中let-7表达增加[26]。最近研究发现衰老小鼠海马与年轻海马相比有80个差异表达的miRNA分子，其中，miR-204在衰老海马中表达上调，导致了NMDA受体的NR1亚基表达改变[27]。这些结果表明miR-204或许与衰老相关的海马神经元突触可塑性降低有关。最近，HU等[28]研究发现miR-501通过NMDAR活性促进树突表达上调，因此衰老神经元NMDAR功能下降会改变相关的miRNA表达，继而引起突触重建和认知下降。因此，miRNAs与衰老密切相关，miRNAs对其靶标的调控可能是引起突触可塑性下降的因素之一。

2 衰老相关认知障碍的预防和治疗

衰老相关的认知障碍对老年人的生活造成极大的伤害，也给其家庭和社会带来沉重负担，而且一旦发生难以治愈。因此注重早期预防早期发现早期治疗特别重要。老年认知下降的早期筛查诊断[29]和正规的健康管理可有效降低患病率和病死率，阻止或延缓认知状况的恶化，改善患者的生活质量和随之给家庭带来的压力。目前有氧运动和饮食限制(dietary restriction，DR)是预防老年认知障碍的有效方法[30-31]。研究表明，运动可以促进认知功能提升，通过增加BDNF等生长因子的含量[32]，有效改善老年人认知下降的思维能力[33]。规律运动可以增强肌肉力量，增强新血管功能，提升机体免疫力，改善认知能力，身体强壮，衰老自然延缓。DR指在不引起营养失调的前提下，缓慢地减少日常饮食中除了维生素和矿物质以外的成分。DR不但能够延长寿命，还能够减缓衰老中不健康的表型，缓解包括神经退行性疾病在内的衰老相关疾病。合理饮食，机体既可以获得营养物质，又不会过度消耗身体，对健康和寿命必然有益。此外，人们普遍认为，利用外源性的神经干细胞(neural stem cells，NSCs)激活内源性NSCs，修复衰老的大脑是安全的[34]。人类NSCs植入三转基因阿尔茨海默病小鼠的海马中可以促进内源性突触生长从而改善认知能力[35]。人源NSCs还可以减轻帕金森病小鼠模型中神经炎性反应[36]。干细胞治疗可能是未来治疗衰老甚至很多其他疾病的一个趋势。

3 结语

伴随机体老化，组织器官功能逐渐衰退，大脑的变化尤其明显。衰老对脑的影响主要集中在海马和前额叶皮层区。衰老参与多个生物学过程，是突触可塑性、信号调节、炎性反应、氧化应激和信号通路关键因子的转录和翻译水平变化等多因素共同作用的结果。衰老机制存在复杂及不确定因素，其机制研究可以开阔思路，通过与细胞生物学、再生医学和干细胞生物学等学科交叉结合，同时需注意环境和生物体内在双重因素的影响。对于衰老机制的不断探索，可能为衰老相关认知障碍的诊断与治疗、相关药物研发提供新的思路，从而最终达到延缓衰老、延长寿命的目的。