肠道微生态与2型糖尿病的相关性

郭红燕 俞建华 周瑛 倪玲 桂雪琼 陆中华 朱文婷 汪犀文

2型糖尿病（T2DM）是以胰岛素抵抗和慢性低水平炎症为特征的代谢性疾病。随着人们生活水平的提高，T2DM的患病率逐年升高，已成为全球日益重要的公共卫生问题。肠道菌群紊乱可通过影响机体的能量代谢、触发慢性炎症反应、增加胰岛素抵抗等机制，促进T2DM的发生[1-2]。因此调节肠道微生态平衡，改善慢性炎症反应和胰岛素抵抗将成为治疗T2DM比较有前景的新途径。目前有多种基于调节肠道微生物的治疗方法，如高纤维膳食干预、服用益生菌、粪菌移植、基因调控菌群、服用二甲双胍等，都对血糖的改善起一定的作用。本文就肠道微生态与T2DM的相关性作一综述。

1 肠道微生态与T2DM的关系

人体肠道内有100多种、数以万亿计的菌群微生物，这些微生物与机体相互作用组成一个动态变化的生态系统，称为肠道微生态。肠道微生态参与营养物质的代谢和吸收，同时还有抵御致病菌、诱导免疫、保护内环境稳定等作用[3-4]。正常生理条件下，肠道微生态处于动态平衡状态；但是在某些病理情况下，这种平衡被打破，就会通过代谢、炎症、免疫等途径引起各种疾病（如促进T2DM等代谢性疾病）的发生。

T2DM患者可出现肠道微生态中度失衡，表现为肠道菌群的种类组成、丰度以及功能的改变。有学者发现T2DM患者的肠道厚壁菌属数量增多，拟杆菌属降低，研究证实肠道内厚壁菌/拟杆菌比例升高可通过影响短链脂肪酸产生（乙酸盐生成增多，丁酸盐生成减少），引起机体炎症反应水平升高，使体质指数增加，促进胰岛素抵抗，最终导致T2DM发生[5]。也有研究发现T2DM患者的产丁酸细菌丰度下降，表明肠道内产丁酸盐细菌数目的减少会引起硫酸盐还原及氧化应激抵抗的微生物富集，使各种机会致病菌数量增加，促进炎症反应和胰岛素抵抗[6]。Karlsson等[7]研究发现糖尿病患者与非糖尿病患者相比，肠道乳杆菌属增加，梭菌属减少，其中乳杆菌与血糖、糖化血红蛋白（HbA1C）呈正相关,而梭菌属与血糖、HbA1C、胰岛素、C肽、TG呈负相关，这可能与T2DM患者存在高TG等血脂紊乱有关。

2 肠道微生态影响T2DM的可能机制

2.1 肠道微生态失衡影响能量代谢

2.1.1 短链脂肪酸代谢 肠道菌群参与短链脂肪酸（short chain fatty acids,SCFAs）代谢，SCFAs是膳食纤维经肠道菌群发酵的产物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸。短链脂肪酸是结肠黏膜的主要能量来源，可以促进肠道上皮细胞的生长，降低肠道pH值，有利于钙、铁等微量营养素的吸收；SCFAs还可加强肠道屏障功能，防御感染。SCFAs不但可以为结肠黏膜提供能源，还对机体能量代谢和胰岛素敏感性的调节起重要的作用。SCFAs可与肠道内分泌细胞的特定受体结合，促进肠-胆碱激素肽YY（PYY）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌，抑制胃肠道蠕动，延缓胃内容物排空，增加能量吸收；同时通过作用于中枢神经系统抑制食欲，保持机体的能量平衡。GLP-1还可以刺激胰岛素分泌，抑制胰升糖素分泌，改善胰岛素敏感性。Kimura等[8]研究发现，SCFAs通过与小鼠白色脂肪组织相关受体结合，抑制脂肪蓄积，增加肝脏、肌肉的能量消耗，从而降低体质量，减少胰岛素抵抗。Mattijssen等[9]也发现SCFAs可通过肝脏作用减少脂肪细胞对TG的摄取，从而降低体脂量及体质量。因此当肠道微生态失衡时，SCFAs生成减少，可引起能量代谢紊乱和胰岛素抵抗，进一步促进T2DM的发生。

2.1.2 胆汁酸代谢 肠道菌群还参与胆汁酸（bile acids，BAs）代谢。BAs可以促进脂类的消化吸收，还对糖脂及能量的代谢起重要的调节作用。研究表明肠道菌群可将初级BAs转化为次级Bas，在这个过程中激活核受体法尼酯衍生物X受体（FXR）和膜受体G蛋白偶联受体（TGR5），从而参与机体代谢的调节作用，维持糖代谢稳态。Pineda Torra等[10]研究发现FXR通过活化过氧化物酶体增殖体活化受体α，增加脂肪酸氧化，减少脂毒性和体脂量，从而起到改善胰岛素抵抗的作用；另外BAs与FXR结合还可抑制肝脏糖异生，降低血糖。研究表明TGR5激活后会使环磷酸腺苷升高，进而激活2型碘代甲状腺素脱碘酶，导致活性甲状腺激素增加，促进棕色脂肪组织产热，减少肥胖的发生；同时TGR5促进肠道GLP-1的释放，从而改善葡萄糖代谢和胰岛素敏感性[11]。故肠道菌群紊乱时，胆汁酸代谢障碍，进而影响机体能量代谢，导致T2DM的发生。

2.2 肠道菌群紊乱促进低水平慢性炎症反应 高脂饮食后可引起肠道菌群紊乱，主要表现为产生丁酸盐的有益菌减少，而含脂多糖（LPS）的革兰阴性菌数量增多。过多的LPS入血后可引起代谢性内毒素血症，诱导机体产生持续的低水平慢性炎症，导致胰岛β细胞结构受损与功能障碍，引起胰岛素分泌不足，促进T2DM的发生[12]。Cani等[13]最早提出LPS是低水平慢性炎症的启动因子，其升高水平远低于通常炎症反应，被命名为“代谢性内毒素”。Kim等[14]研究证实LPS是高脂饮食诱导机体低水平炎症的关键因子，高脂饮食通过LPS依赖机制增加体重及组织内低水平炎症状态。肠道菌群被证实可用广谱抗生素治疗，高脂饮食诱导小鼠经抗生素治疗后可降低慢性低水平炎症及胰岛素抵抗，进一步支持肠道菌群诱发慢性低水平炎症的作用。

2.3 肠道微生态失衡诱发胰岛素抵抗 研究证实，胰岛素抵抗是T2DM发生的始动因素[15]，而肠道菌群在其中扮演了关键的角色。一方面，肠道菌群紊乱引起肠道屏障功能障碍，促进菌群异位、内毒素转移；另一方面，肠道微生物通过影响能量平衡及与脂质代谢有关的低度慢性炎症，进而诱发代谢紊乱及代谢性内毒血症，促进促炎因子的释放，这些因子可通过不同机制破坏触发胰岛素信号通路从而减少宿主胰岛素敏感性[16-17]，最终导致胰岛素抵抗和T2DM。

3 肠道微生态治疗T2DM的研究方向

3.1 高膳食纤维 膳食纤维是人类食物中不能消化的一种碳水化合物，但它在肠道菌群的作用下可发酵生成SCFAs。SCFAs可以促进有益菌的增殖，维护肠黏膜屏障，促进机体免疫，改善慢性低度炎症反应，减轻胰岛素抵抗，进而改善血糖水平。Jiang等[18]通过对上海市934例T2DM患者随访研究发现，高膳食纤维饮食可降低患者的HbA1C水平。Post等[19]研究也发现，高膳食纤维饮食可改善T2DM患者的FPG水平。赵立平团队研究发现高膳食纤维可选择性富集SCFAs产生菌，这些有益菌通过增加GLP-1分泌来改善血糖。也有研究证实高膳食纤维饮食干预的患者双歧杆菌和乳酸杆菌数量增加，从而抑制大肠埃希菌、肠球菌等机会致病菌的生长，改善肠道的菌群失衡，进而一定程度改善血糖代谢。所以通过高膳食纤维个性化营养干预调节肠道微生态，很可能是未来防治T2DM的新手段。

3.2 益生菌 益生菌是有益的活性微生物，它可以调节宿主肠道微生态平衡，改善机体能量代谢、减轻低水平慢性炎症。研究结果显示益生菌的摄入能够增加肠道中SCFAs的水平，从而减轻体质量、改善胰岛素敏感性。也显示益生菌的摄入可以通过影响胆汁酸的代谢来降低脂毒性和组织脂质含量，改善胰岛素抵抗。Yadav等[20]研究发现用包含多种益生菌如嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌的饮食喂养大鼠，能显著改善高果糖诱导的T2DM大鼠的高血糖、血脂异常以及氧化应激反应，从而降低糖尿病和其并发症的风险。

3.3 粪菌移植 近年来粪菌移植在治疗T2DM、血脂代谢紊乱等代谢性疾病中的作用已成为国内外生物学研究的热点[21]。粪菌移植是将健康人粪便中的微生物菌群移植到患者的肠道内，重建肠道微生态的平衡，减少慢性炎症反应，增加胰岛素敏感性，从而降低T2DM的发生率。研究者将健康瘦者的菌群经鼻肠管对糖尿病患者进行粪菌移植治疗，6周后发现患者胰岛素敏感性明显改善，同时还发现肠道内产丁酸盐细菌数量显著增加[22]。故认为产丁酸盐细菌可能是粪菌移植对血糖代谢作用的重要影响因子。综上表明粪菌移植对治疗T2DM有一定疗效，但也面临了伦理以及传统观念的限制，其治疗前景有待进一步的临床验证。

3.4 基因调控菌群 通过对肠道菌群相关基因进行人工操作修饰，调控微生物基因的表达，使其具有更多有益处的特异性将是未来治疗T2DM的新方向[23]。Arora等[24]将能产生GLP-1的基因修饰入小鼠的重组乳酸乳球菌，发现小鼠胰岛素分泌增加、葡萄糖耐量得到改善。Chen等[25]对大肠杆菌予基因改造，使菌群能表达N-酰基磷脂酰乙醇胺，并将这种工程化的大肠杆菌饲喂高脂饮食小鼠，发现小鼠摄食量明显降低，体脂量减少，胰岛素抵抗也明显减轻。另外，还可将肠道微生物中表达致病作用的基因予以敲除。目前通过靶向微生物群改善血糖的研究有限，仍有待进一步探究。

3.5 二甲双胍 二甲双胍是目前广泛应用的一线降糖药物，其降糖机制主要是通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗来降低血糖，近年来有研究证实肠道菌群可以介导二甲双胍的降糖作用。Thong等[26]研究发现二甲双胍可以调节糖尿病患者的肠道菌群失衡，改善其慢性炎症状态，从而减轻胰岛素抵抗，降低血糖。Everard等[27-28]给高脂饮食小鼠服用二甲双胍6周后发现小鼠肠道A.muciniphila数量明显增加，且其糖耐量显著改善，同时A.muciniphila丰度与血糖值呈负相关。该研究提示A.muciniphila参与二甲双胍的降糖机制并有可能成为新型治疗方法。另有研究表明二甲双胍可以引发T2DM患者产SCFAs的肠道细菌增多,使丁酸、丙酸等产生增多，从而一定程度上降低血糖[29-30]；而未进行二甲双胍治疗的T2DM患者产SCFAs菌群水平较低，提示产SCFAs细菌介导二甲双胍降血糖作用。也有研究发现，二甲双胍可以增加高脂饮食患者的乳酸杆菌丰度，从而促进肠道营养物质感受器的表达，使GLP-1分泌增多，降低血糖。二甲双胍通过影响肠道菌群改善血糖的具体机制尚未完全明确，有待进一步研究。

4 展望

综上所述，肠道微生态与T2DM关系密切。多数动物实验和临床研究显示肠道微生态是T2DM发生的驱动因素，基于纠正肠道菌群失衡的治疗策略可能成为防治T2DM的新方向，但仍存在一定的局限性。今后还需要更多的系统性研究来深入探讨肠道微生态在T2DM发生中的具体机制，为进一步指导微生态疗法防治T2DM提供临床依据。