儿童结核病临床实践指南的现状与思考

王泽明 孙琳 申阿东

为了加强儿童结核病的有效管理，多个国家、地区和组织相继发布了一些儿童结核病临床实践指南。临床实践指南是针对特定临床问题，基于对证据的系统评价和不同干预方案的利弊权衡，通过系统、严谨、透明的方法学制定，帮助医务人员做出最适宜卫生保健选择的推荐意见，可分为“共识指南”和“循证指南”。指南的潜在益处取决于自身质量，只有高质量的指南方能为儿童结核病管理提供更加科学恰当的推荐意见。

笔者曾筛选出25篇国内外已发布的儿童结核病临床实践指南，分别采用指南研究与评价工具Ⅱ(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation Ⅱ instrument，AGREE Ⅱ)和国际卫生保健实践指南的报告条目工具(Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare，RIGHT)评价了这些指南的方法学质量和报告质量，发现其质量良莠不齐[4]。笔者结合评价结果，从指南的发布特征、质量和内容等方面阐述其现状和局限性，探讨指南质量的提升策略，以增强其临床应用，为制定我国儿童结核病管理指南提供参考。

儿童结核病临床实践指南的现状

一、儿童结核病临床实践指南的发布现状

笔者从指南的发布机构、时间、目标人群、制定基础和方法等方面分析其发布现状。从发布国家或组织来看，发布指南最多的为西班牙(5篇)和WHO(5篇)，其次为意大利(4篇)，其余11篇由美国、英国、印度、澳大利亚、加拿大、欧盟、坦桑尼亚和中国发布。从发布单位来看，发布指南最多的是学会和学术组织(占64%)，其次为国际组织(占24%)，如WHO和欧盟，再次为相关国家卫生部(占8%)。

西班牙和意大利发布指南最多，但这两国并非结核病高负担国家。WHO[1]《2019年结核病报告》指出，印度、中国、印度尼西亚、菲律宾、巴基斯坦、尼日利亚、孟加拉国和南非8个国家是结核病高负担国家，结核病总人数占全球2/3。但仅印度和中国分别发布了1篇非循证指南。因此，结核病高负担国家应积极研发或改编适合自身实际医疗状况的指南，加强儿童结核病的防控。

从发布时间来看，2000—2018年指南的数量整体呈上升趋势。2000—2010年发布指南最少，仅5篇；2010—2018年增至20篇，其中11篇发布于2015年后。从目标人群来看，14篇为儿童指南，11篇为儿童和成人联合指南。14篇儿童指南中，最早一篇为2000年澳大利亚发布的儿童结核病管理指南[5]，最近一篇为西班牙2018年发布的儿童结核病治疗更新指南[6]，这两篇指南的质量均较低[4]。质量较高的指南为WHO于2014年发布的《儿童结核病管理指南(第2版)》[4]，但该指南至今尚未更新。

从制定基础和方法来看，基于证据和证据评级方法指南的质量明显高于非证据和未提及方法的指南。随着循证医学的发展及对指南制定的影响，循证指南已成为未来发展的主要方向。但是，基于证据制定的儿童结核病临床实践指南仅14篇；采用证据评级方法的指南仅13篇，其中4篇采用意大利国家卫生研究所和国家方案准则为基础的共识会议方法(The Consensus Conference method based on the National Institutes of Health and the Italian National Programme Guidelines，CCNIH)，9篇采用证据推荐分级的评估、制定与评价方法(Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE)；10篇未提及是否采用证据评级方法；2篇未采用证据评级方法[7-8]。

二、儿童结核病临床实践指南的质量现状

指南质量包括方法学质量和报告质量。方法学质量充分考虑了指南制定的潜在偏倚，以及指南推荐意见的内外部真实性和实施可行性，保证最终形成适合的推荐意见。报告质量指应清晰、明确、系统、规范地呈现指南内容，便于更好地理解和实施指南推荐意见。系统严谨制定的高质量指南可为儿童结核病管理提供更为科学合理的依据，优化临床诊疗路径，提高临床疗效，降低医疗费用，减少医疗决策差异[9-10]。

然而，儿童结核病临床实践指南平均方法学质量不高(平均AGREE Ⅱ得分50.5%)，各指南间的质量异质性明显(AGREE Ⅱ得分：23.48%～78.43%)[4]。随着AGREEⅡ的发布，指南的平均质量得到提升，特别自2016年之后，指南的质量获得明显提升。在25篇指南中，共7篇指南被AGREEⅡ强烈推荐(得分>60%)，分别为2018年WHO[11]发布的潜伏结核感染指南，2016年英国国家卫生与保健研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)[12]发布的结核病指南，2016年WHO发布的儿童和青少年德拉马尼的应用指南[13]，2016年WHO[14]发布的耐药结核病指南，2016年西班牙Santin等[15]发布的γ干扰素释放试验指南，2014年WHO[16]发布的儿童结核病管理指南和2013年WHO[17]发布的Xpert MTB/RIF检测方法诊断成人和儿童肺部和肺外结核病的指南。

利用Stata14.0软件对面板数据进行随机效应和固定效应回归，估计结果如表4和表5所示。表4中模型以环境规制作为唯一自变量，表5中模型加入控制变量。模型1、模型5和模型2、模型6分别是采用本省环保系统实有人数作为环境规制变量的固定效应模型和随机效应模型；模型3、模型7和模型4、模型8分别是采用本省环保系统实有人数与全省人数比重作为环境规制变量的固定效应模型和随机效应模型。表5中所有模型整体上通过了显著性水平检验，说明模型设定合理；Hausman检验表明应当采用固定效应模型。

另外，指南在3个领域质量较低，分别为参与人员、制定严谨性和应用性。关于参与人员，循证指南的制定需要多学科参与，减少偏倚、提高指南的质量和执行性，避免指南重复制定。此外，循证指南强调患者的观点、偏好和价值观应与临床证据结合，以便医务人员和患者做出恰当的选择。然而56%的入选儿童结核病指南制定缺乏方法学家的参与，72%的指南忽略了患儿的观点和偏好，尤其缺乏如何收集这些偏好和意见及如何将其用于推荐建议制定等的详细信息。

关于严谨性，基于证据和证据评级方法指南的质量明显高于非证据和未提及方法的指南，基于证据和系统的证据评级方法是提升循证指南质量的核心举措。然而，约44%入选儿童结核病指南为非循证指南，48%指南未提及证据评级方法。一些指南尚缺乏系统的文献检索策略和证据筛选标准，可能导致纳入的证据存在选择性偏差。指南出版前的外部评审是保证其高质量的必要环节，但是很多入选指南缺乏对外审核过程，以及对外审专家的反馈建议和如何影响最终指南推荐意见形成的信息描述。

关于应用性，虽然推荐意见的制定和儿童结核病的诊治非常重要，但推荐意见执行时可能面临的有利和(或)阻碍因素及潜在资源投入亦不容忽视。如使用者是否掌握了指南的语言，指南实施地区是否具备推荐意见涉及的某些药品和仪器等。这些将严重制约该指南的传播和实施。然而，大多数指南未完整地描述其应用的相关信息，也未详细地提供指南在执行过程中可能涉及的有利和阻碍因素，以及潜在的资源投入。一些指南即使考虑了这些因素，也并未描述其收集方法，没有分析其对推荐意见实施的影响及应对策略。

关于报告质量，25篇指南的平均报告率较低(27.6%)。整体来讲，指南核心内容(如指南的分类、拟使用的目标人群和推荐意见)报告详细，而推荐意见形成的原理和解释说明(如是否考虑了患儿偏好和观点及推荐意见的可及性、可接受性和应用性)、评审、利益冲突声明、对未来研究的建议和指南的局限性等信息未被完整报告。尤其是指南评审和质量保证信息和资金资助与利益冲突声明和管理信息，如未详细描述指南传播和执行方案及促进和阻碍实施因素，将影响指南的推广和实施。尽管部分指南报告了利益冲突，但未对利益冲突的报告方法，以及其结果对最终推荐意见的影响等进行详细描述。这些信息的缺失将严重影响指南的公平性和科学性。

三、儿童结核病临床实践指南的内容现状

从指南的疾病覆盖范围、推荐意见强度和证据水平来看，25篇指南中，儿童结核病诊断和治疗综合类指南最多(10篇)，包括结核病指南6篇、潜伏结核感染指南1篇、耐药结核病指南1篇、中枢神经系统结核病指南1篇，儿童肺结核指南1篇；其次为治疗类指南(9篇)，包括结核病治疗指南4篇、耐药结核病治疗指南3篇、免疫功能受损儿童结核病治疗指南1篇、儿童潜伏结核感染治疗指南1篇；再次为诊断类指南(6篇)，包括γ干扰素释放试验指南2篇、Xpert MTB/RIF指南1篇、结核病诊断指南3篇。目前，儿童耐药结核病的形势依然严峻，WHO[18]于2020年再次更新了耐药结核病治疗指南。遗憾的是仅有1篇儿童耐药结核病治疗指南[19]。为了加强对儿童耐药结核病的管理，亟待发布专门针对儿童耐药结核病管理的临床实践指南。

除2016年NICE[12]发布的结核病指南(未报告推荐意见强度及支撑意见的证据水平)外，笔者从6篇高质量指南(AGREEⅡ得分>60%)中提取了70条推荐意见。52.9%的推荐意见为强列推荐，41.4%的推荐意见为条件性推荐，5.7%的推荐意见未被评级。此外，高达70%的推荐意见基于低水平(24.3%)和极低水平证据(45.7%)，意味着未来的研究数据很可能会改变该推荐意见的等级，提示临床实践证据和目前研究之间存在较大的差距。例如对于耐药结核病的治疗，2016年WHO[14]耐药结核病指南中所有的推荐意见均基于极低水平证据。随着新证据的出现，2019年WHO[20]耐药结核病整合指南将抗耐多药结核病的药品重新分组，不再优先选择注射制剂。

进一步将推荐意见分为儿童结核病诊断类、治疗类和其他类意见，其中治疗类意见最多(47.1%)，其次是诊断类 (42.9%)和其他类意见(10%)。在三类推荐意见中，治疗类推荐意见所含强烈推荐意见最多(63.6%)，其次为条件性推荐意见(36.4%)；分别有36.7%和30%的治疗类推荐意见基于低水平和极低水平证据，其中儿童耐药结核病治疗相关推荐意见多基于极低质量证据。诊断类推荐意见所含条件推荐意见最多(53.3%)，其次为强烈推荐意见(46.7%)；分别约有13.3%和73.3%的诊断类推荐意见基于低水平和极低水平的证据。可见，儿童结核病的管理依然面临着巨大的挑战，尤其是儿童结核病的诊断及耐药结核病的治疗。

提高儿童结核病临床实践指南质量几点建议

笔者建议从以下几方面着手提高儿童结核病临床实践指南的质量：

1.指南制定应严格遵循指南制定原则和程序，如AGREE Ⅱ和RIGHT工具。严格遵循指南制定程序是提升指南质量的核心要素。围绕卫生健康问题系统检索并筛选证据，对获得的证据采用科学的评价方法(如GRADE评价)评级是制定推荐意见的基础。

2.应鼓励多学科合作参与指南制定。循证指南的制定需要开展多学科参与，尽可能纳入儿童结核病专家、相关医学专业领域的专家、方法学家、卫生经济学家、政策制定者和患者等所有利益相关人员，平衡其年龄、性别、技能、专业知识、价值观及他们对地区考虑因素的认知等[21]。

3.应全面收集患儿的偏好。循证医学强调患者的观点、偏好和价值观应与临床证据结合，以便于医务人员和患者做出恰当的选择。2011年美国医学科学院指出，作为一篇值得信赖的指南，其推荐意见必须恰当反映患者的观点和偏好[22]。因此，未来儿童结核病管理循证指南的制定应考虑患儿的价值观和偏好及如何研究和收集相关信息。

4.应详细描述指南推荐意见执行中所遇到的问题。在证据允许的范围内尽可能详细、准确地描述关于指南实施时可能遇到的阻碍因素并给出应对之策，并提供使用对象、使用时间、使用地点及推荐意见、执行方法等相关信息。亦可开展指南发布前的试点实施，提高可行性[9]。

5.提高指南报告质量。指南制定者应详尽、清晰地描述指南制定的原因、目的、方法及所涉及的人员，以提高指南的报告质量，最终便于临床医师更好地理解和实施指南的推荐意见。

6.低质量证据或证据缺乏将严重制约临床循证诊疗，积极开展更多关于儿童结核病管理，尤其是儿童结核病诊断和耐药结核病治疗的高质量研究，提高证据质量。

综上所述，目前国内外已发布了多篇儿童结核病临床实践指南，其质量得到了一定的提高，为儿童结核病科学、规范管理提供了重要的指导建议。然而，诸如约半数指南未基于证据和证据评级方法制定、多数指南未充分描述指南实施中可能涉及的问题、缺少儿童耐药结核病管理指南及指南报告和撰写不规范等问题，需要在未来指南的制定中进一步改进。