帕金森病非运动症状脑功能网络特征及其调控研究进展

彭乔君 王玉凤 刘新 王晓明

帕金森病(Parkinson disease，PD)是常见于中老年人的中枢神经系统变性疾病，其临床症状包括运动症状(motor symptoms，MS)和非运动症状(nonmotor symptoms，NMS)，其中NMS包括焦虑抑郁、认知功能障碍、睡眠紊乱、嗅觉减退、疼痛等。PD患者NMS发生率高，且NMS常先于MS出现，严重影响其生活质量[1]。NMS可能成为诊断PD的新指标[2]。近年来，随着功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技术迅速发展，因其具有非侵入性和高空间分辨率的优势，已成为研究脑功能网络最常用方法。目前，PD的NMS仍以药物治疗为主，脑深部电刺激(deep brain stimulation，DBS)、重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)和经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)等对其也有一定改善作用。现就PD NMS脑功能网络的特征及其调控研究进展进行综述。

1 fMRI基本原理及分析方法

fMRI通常是指血氧水平依赖功能磁共振成像(BLOD-fMRI)成像技术，它可以检测血液中氧饱和度的变化，间接反映局部神经元的活动状态。fMRI包括任务态和静息态两种模式，通过fMRI可观察到大脑连续的、有组织的脑活动，通过各个脑区之间密切的交互作用，可组成一个反映大脑真实状态的功能网络。目前已分离并确认的静息态网络(resting state network，RSN)包括默认网络(default mode network，DMN)、额顶网络(frontoparietal network，FPN)、执行控制网络(executive control network，ECN)、背侧注意网络( dorsal attention network，DAN)、突显网络( salience network，SN)、感觉运动网络(sensorimotor network，SMN)等，涉及运动、视觉、语言、听觉、情景记忆、执行功能等功能。目前用于分析fMRI功能连接的方法主要包括：基于种子的分析法、独立成分分析法、基于图论的分析法等。

2 PD NMS脑网络特点

2.1 认知功能障碍与PD相关的轻度认知障碍患病率为15%～40%，是发展为PD痴呆的风险因素[3]。在认知功能障碍患者脑网络研究中，其DMN是研究的热点。有学者发现，即使在无认知受损的PD患者中其DMN内右侧颞中叶和双侧顶下叶皮质的功能连接性已有所降低，且DMN连接性降低与认知参数(包括执行、记忆、视觉空间能力等方面)显著相关，从而推测DMN连接功能障碍可能是导致PD认知功能减退的关键因素[4]。PD伴轻度认知功能障碍的临床特征是注意力、工作记忆力、执行能力、语言及视空间能力减退。Baggio等[5]研究发现，轻度认知障碍PD患者的DAN和右侧额叶区域之间的连接性降低，与注意力、执行功能的受损具有明显相关性；DMN与枕叶及顶叶区域的连通性增加，与其视觉空间、视觉感知表现更差具有相关性，表明轻度认知障碍PD患者网络的差异连通性变化可能是PD患者发生不同临床特征认知障碍的病理生理学基础。Lopes等[6]基于fMRI运用图论的分析方法发现，轻微认知功能减退的PD患者存在高度关联区域的连通性降低，并且随着其认知功能的恶化，PD的脑网络功能连接逐渐被破坏，且大脑区域之间连接发生改变的数量也在增加。认为认知功能减退与高度关联区域之间连接性丧失的关联可能是PD认知障碍的早期标志，可能有助于检测前驱期PD痴呆。目前，其脑网络机制尚未研究透彻，DMN连接改变可能是导致其认知功能减退的关键，这些发现可能有助于进一步了解PD相关的认知障碍潜在机制[7-8]。

2.2 焦虑与抑郁焦虑与抑郁障碍在PD中发生率明显高于普通老年人群，并可促进PD其他NMS和MS恶化。目前普遍认为杏仁核在情绪加工中起至关重要的作用，近年来有研究证实纹状体在正常和异常情绪处理中亦具有重要作用[9]。研究发现，PD患者的焦虑障碍与异常的纹状体功能连接网络有关，这可能是多巴胺能功能障碍导致纹状体回路异常，进而导致焦虑的发生[10-11]。伴抑郁的PD患者前额叶与边缘网络的连通性减低，其中杏仁核的功能连接异常在PD患者抑郁的发生中起重要作用[12-13]。Wei等[14]运用独立成分分析发现，伴抑郁的PD患者左前额叶网络(LFPN)和SN中表现出脑功能连接增加，并且在DMN中表现出脑功能连接减少。已有学者利用伴抑郁PD患者与不伴抑郁PD患者静息态功能连接的不同，用于区分晚期PD患者是否有伴抑郁，结果显示其平均准确度为82.4%[15]。综上所述，伴抑郁的PD患者存在局部大脑活动改变和情绪调节相关网络损害，进一步提示其已发生了情绪相关边缘区域的高位皮层调节功能受损。

2.3 嗅觉障碍嗅觉障碍可先于PD患者经典MS的发生，故被认为是早期检测PD的有用标志物[16]。PD嗅觉障碍不仅与边缘系统及边缘旁系统的结构和病理异常有关，还与其脑功能网络变化有关。Su等[17]使用局部一致性(regional homogeneity，ReHo)分析发现，伴嗅觉障碍的PD患者的传统嗅觉区域(如杏仁核、嗅回、眶额回、海马旁回和脑岛)和一些非传统嗅觉中枢(如额直回和颞上极)ReHo明显下降，同时左侧扣带回前部和后部的ReHo增加；运用功能连接分析发现边缘系统皮质内的功能连接性降低，特别是在伴嗅觉障碍PD患者组中ReHo降低的区域，表明PD患者的嗅觉减退不仅与传统嗅觉中心改变有关，而且与边缘系统皮质的一些非传统嗅觉区域的功能活动改变有关[17]。PD伴痴呆患者认知功能障碍与其皮质及边缘系统的病理改变密切相关，并且与嗅觉障碍也存在相关性，随着PD患者的嗅觉障碍加重，其杏仁核与其他脑区功能连接广泛减少，特别是杏仁核与顶下小叶、舌回及梭状回之间的功能减少与嗅觉减退的严重程度和认知表现有关[18]。

2.4 疼痛慢性疼痛不仅与躯体感觉和运动相关的皮质区、岛叶、前扣带回、丘脑、基底神经节、海马等大脑区域相关，还与其相关区域脑网络连接改变有关。通过对初诊未服药不伴疼痛的PD患者进行接触性热痛刺激(51℃)可观察到颞上回和岛叶的激活显著减少，其基底神经节网络(BGN)中的壳核中功能连接减少，而在静息状态下感觉运动网络的SN和扣带回中部的功能连接减少[19]。而伴有持续性疼痛的PD患者左侧额眶回的脑活动减少，双侧小脑和右侧颞区活动增多。功能连接分析发现持续疼痛的PD患者伏隔核与海马之间的连接断开[20]。也有学者运用基于图论的分析法发现伴疼痛的PD患者的疼痛网络的全局效率更高，但其疼痛网络的中介中心性较低[21]。以上研究表明，PD相关性疼痛的病理机制不仅与大脑局部功能网络连接改变有关，其全脑网络连接改变也参与其中。

2.5 睡眠行为障碍快速眼动期睡眠行为障碍(RBD)是一种常见的睡眠障碍性疾病，以骨骼肌张力失迟缓并伴反复发生的梦境扮演行为为特征。有研究表明，脚桥核网络参与步态和姿势的调节与RBD，故姿势控制障碍与RBD可能也存在相关性[22]。Gallea等[22]通过对16例伴有姿势控制障碍和RBD的PD患者、22例无姿势控制障碍伴RBD的PD患者、14例不伴姿势控制障及RBD的PD患者进行fMRI研究发现，伴有姿势控制障碍和RBD的PD患者在步态开始时需要较长的姿势调整时间，并且在运动网络中的脚桥核与辅助运动区域之间的功能连接性降低，其与预期姿势调整的时间呈负相关；而两组伴有RBD的PD患者在唤醒网络中的脚桥核与扣带回前部之间的功能连接性降低，这与白天嗜睡相关。唤醒网络中的功能障碍程度与伴RBD PD患者的运动网络中的连接程度有关。基于图论分析发现伴有RBD的PD患者结构脑网络表现出节点重组以及全脑中枢分布的重新映射，特别是在边缘系统中[23]，这些发现可能有助于阐明PD与RBD的病理生理机制。

2.6 幻觉与冷漠幻觉与冷漠在PD的神经精神症状中较为常见。Yao等[24]研究发现，与健康对照组相比，有视幻觉PD患者和无视幻觉PD患者DMN内的功能性共激活显著降低，但相对于无视幻觉PD组，有视幻觉PD组DMN内的功能性共活化更强，表明在PD患者功能异常的DMN中，相对较高的“连接性”与视幻觉相关。Bejr-Kasem等[25]亦发现，伴有轻微幻觉的PD患者DMN的功能连接发生改变，DMN的后部区域和视觉处理区域之间存在异常连接，这可能是由于DMN中的异常连接影响感觉信息处理和感知，并且导致PD中的“阳性”症状产生。基于fMRI的功能连接研究发现，PD患者冷漠的存在与旧纹状体回路中的功能连接性减少有关，主要在左侧大脑半球并且主要涉及其边缘成分[26]。也有研究者运用256个电极记录伴冷漠的PD患者静息状态脑电图，进行脑区域之间的连接性分析发现PD患者的冷漠与主要涉及左额极区的网络改变相关，这可能与皮质-基底环的功能障碍有关[27]。

3 PD NMS相关脑网络调控

3.1 抗PD药物对PDNMS相关脑网络调控DMN的特征在于在目标导向的实验任务期间几个皮质区域(包括额叶前部内侧皮层和扣带后部皮层)的活动减低。Delaveau等[28]为了评估左旋多巴对PD患者DMN失活的影响，在面部情绪识别任务期间运用fMRI评估DMN失活，结果发现，虽然对照受试者在情绪任务期间显示经典的脑失活模式，但服用安慰剂的PD患者仅使额叶前部内侧皮层失活，而未能使DMN网络的后中线和侧面部分失活；经左旋多巴给药后，该网络与PD患者的运动功能障碍的改善一起恢复。随后Krajcovicova等[29]发现多巴胺能治疗对伴有认知功能障碍的PD患者的DMN完整性和任务相关的脑激活具有特定的影响，且具有剂量依赖性。这可能与有益的多巴胺药物效应有关，其导致纹状体运动区域多巴胺水平的微调，促使PD患者身体状态的全面改善并因此提高其对外部刺激的注意力。PD患者存在冲动控制障碍。有研究发现，选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂托莫西汀可改善PD患者的冲动控制障碍，如赌博决策和反射冲动，这可能与托莫西汀可恢复PD反应抑制功能性脑网络有关。Rae等[30]研究发现，托莫西汀增加了额下回对来自辅助运动皮层传入的敏感性，并可增强额叶与皮质下连接的下游调节以抑制反应，认为治疗的行为后果取决于额叶与纹状体结构连接。

3.2 DBS对PD NMS相关脑网络调控DBS是一种治疗PD的非药物疗法，通常用于治疗PD MS无法用药物控制的PD患者，其主要手术靶点包括丘脑底核(STN)和苍白球内侧部(Gpi)、丘脑腹中间核(Vim)。有研究报道DBS对PD的NMS总体有益，如感觉障碍、睡眠障碍、胃肠道障碍、泌尿系统症状和性功能障碍等，这可能与MS改善或药物治疗减少有关，也可能与DBS刺激的直接影响有关[31]。Knight等[32]对PD患者进行STN-DBS术后，立即通过外部脉冲发生器传递高频刺激并同时进行fMRI扫描，证实了STN-DBS对运动和非运动网络活动具有调节作用。随着研究的深入其不仅有可能阐明DBS功能的机制，还可能指导PD患者的DBS治疗。

3.3 非侵入性脑刺激(non-invasive brain stimulation，NIBS)技术对PD NMS相关脑网络调控由于NIBS技术的发展，rTMS和tDCS等在改善神经系统疾病导致的功能障碍方面有自身独特的优势。Pereira等[33]发现通过tDCS刺激PD患者的左侧前额叶背外侧(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)可诱导大规模脑功能网络的变化，从而影响行为效应，提高PD患者的语音流畅性。Brabenec等[34]发现通过低频rTMS(1 Hz)刺激PD患者右侧颞上回可增强右侧颞上回和涉及语音控制的皮质区域之间的功能连接从而改善其发音清晰度。rTMS对PD伴抑郁的改善作用已得到证实[35]。Cardoso等[36]发现通过高频rTMS(5 Hz)刺激PD患者左侧DLPFC区的抗抑郁作用与氟西汀的效果相当；于rTMS治疗后，运用事件相关fMRI观察PD患者脑网络功能发现，患者左侧梭状回、小脑和右侧DLPFC的脑活动减少，左侧DLPFC和扣带回前部的脑活动增加，表明PD伴抑郁患者与抑郁患者一样，也存有利于右侧的左右DLPFC活性失衡，通过rTMS可逆转这种失衡从而改善PD患者的抑郁症状。相反，经氟西汀治疗后，右前运动区和右侧前额叶内侧皮质的脑活动增加，这些区域的变化与抑郁相关症状改变有关。总之，rTMS和氟西汀在PD中的抗抑郁作用与抑郁相关神经网络的不同区域的变化有关。

4 问题与展望

针对PD NMS的研究取得了较大进步，其对PD早期诊断的价值越来越受到关注。fMRI技术为认识PD患者的NMS脑功能异常提供了定量和定性检测的方法。网络生物标志物可能在未来的精准医学中发挥重要作用，通过在个体受试者中提供定量测量，网络成像为更全面定制神经退行性疾病临床管理方法提供了基础。PD NMS的相关脑网络具有一定的特异性，可作为神经调控靶点，其作为一种网络生物标志物，为PD的早发现早干预提供了可能的途径，在减缓PD病程方面具有重要意义。尽管进行了大量研究，但目前PD NMS的病理生理学发生发展过程仍不明确，今后可运用EEG-fMRI、PET和DTI等多种神经影像学方法，综合分析PD NMS的特征网络及其内部的有效连接，为PD的临床诊断和治疗提供神经影像学依据，也为早日揭示其发病机制提供了可能的途径。