使用ACEI或ARB药物对COVID-19合并 高血压患者的影响*

陶青霄， 石春薇

华中科技大学同济医学院基础医学院病原生物学系，武汉 430030

自2019年12月底武汉爆发新型冠状病毒肺炎(COVID-19)以来，人们的生命健康受到严重威胁，虽然目前国内疫情得到一定的控制，但是全球疫情局势仍然十分严峻。截止2020年7月20日，全球COVID-19累计确诊病例为14348858例，死亡病例累计603691例[1]。有证据表明，COVID-19合并高血压等心血管疾病的老年患者更有发展成严重病例的倾向[2]。COVID-19的病原体SARS-CoV-2已被证实通过血管紧张素转换酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)作为受体侵入机体细胞[3]。ACE2是肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)的重要组成部分，有观点提出使用血管紧张素酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(angiotensin Ⅱtype 1 receptor blocker,ARB)类药物可能会通过影响机体ACE/ACE2平衡，增加COVID-19患者的易感性和死亡率，不利于COVID-19的预后[4-5]。ACEI/ARB药物是高血压患者控制血压的重要药物，探究其对COVID-19的影响将有利于COVID-19合并高血压患者的治疗。

1 ACE和ACE2体内动态平衡系统

ACE和ACE2在人体内分布广泛，ACE主要分布在肺、肾、心脏和血管组织中，ACE2除了在肺泡上皮细胞、小肠上皮细胞、血管内皮细胞丰富表达[6]，还表达于心脏内皮细胞及心肌细胞、肾小管上皮细胞、睾丸间质细胞等[7-10]。RAS系统在调节血压方面起关键作用，在正常生理条件下，ACE和ACE2的活性处于动态平衡，对维持机体血压稳定发挥重要作用[11]。

1.1 ACE/AngⅡ/AT1R轴调节通路

在RAS系统中，肾素(renin)裂解血管紧张素原(angiotensinogen，AGT)生成血管紧张素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，AngⅠ)，AngⅠ在ACE的作用下水解2个氨基酸残基，产生1个8肽，即血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)[12]。AngⅡ是RAS的关键调节因子，通过2种G蛋白偶联受体，即AngⅡ 1型受体(angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)和AngⅡ 2型受体(angiotensin Ⅱ type 2 receptor，AT2R)发挥生物学功能。AT1R广泛分布于血管平滑肌细胞、心肌细胞、肝脏、肾脏、下丘脑等器官，而AT2R主要分布在人胚胎组织和未发育成熟的脑组织中，在成人肾上腺髓质、子宫、卵巢等组织中少量分布[13]。AngⅡ通过结合AT1R发挥多种效应，如AT1R可促进细胞外Ca2+的流入和细胞内Ca2+的动员，使细胞内Ca2+水平升高，产生血管平滑肌收缩等反应；激活促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)，诱导细胞增殖信号的活化和传导[14]；活化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，促进活性氧(ROS)的生成，激活NF-κB信号通路，促进炎性因子生成[15]；活化Toll样受体4(TLR4)致细胞凋亡，并导致肺成纤维细胞增殖[16]。ACE是裂解AngⅠ生成AngⅡ的关键蛋白酶，因此ACE/AngⅡ/AT1R轴调节通路异常激活，将导致呼吸系统的促炎和促纤维化效应、促进血管收缩、心肌纤维化[17]。

1.2 ACE2/Ang(1-7)/Mas轴调节通路

ACE2与ACE的氨基酸序列同源性为42%，属ACE同源酶[18-19]，由N端肽酶区(peptidase domain，PD)和C端类集合素结构域(collectrin-like domain，CLD)组成[20]。ACE2是一种膜相关水解酶，可将AngⅠ水解为Ang(1-9)，将AngⅡ水解为Ang(1-7)。由于ACE或其他肽酶可将Ang(1-9)转化为Ang(1-7)，因此ACE2可以通过水解AngⅠ生成Ang(1-9)或直接水解AngⅡ等两条途径产生Ang(1-7)。但ACE2催化AngⅡ的效率是催化AngⅠ的400倍，因此ACE2主要以AngⅡ为反应底物产生Ang(1-7)[21-22]。Ang(1-7)可直接或通过刺激前列腺素和一氧化氮来对抗AngⅡ的作用，引起血管舒张，拮抗AT1R介导的血管收缩效应[21]；此外，Ang(1-7)以癌基因Mas作为受体，对炎症、血管和细胞的生长具有抑制作用，抑制与纤维化形成相关的关键信号通路、减少重要的促纤维化细胞因子转化生长因子-β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)的表达[23-24]。ACE2/Ang(1-7)/Mas轴调节通路是RAS系统中的负调节机制，对血管有抗炎、抗氧化应激和保护作用，对心肌纤维化和胰岛素抵抗也有保护作用[17]。ACE2在极化肺泡上皮细胞的顶端侧膜比基底侧膜表达更丰富[25]，对呼吸系统有抗炎和抗纤维化作用。ACE2/Ang(1-7)/Mas轴调节通路与ACE/AngⅡ/AT1R轴调节通路作用效应相反，在正常情况下，两者处于动态平衡状态，共同调节机体RAS的生理功能。

2 ACEI/ARB药物对ACE/ACE2通路的调节和抗高血压机制

血管紧张素酶抑制剂(ACEI)类药物如卡托普利、培哚普利、雷米普利等可抑制ACE的活性，减少AngⅠ在ACE催化下向AngⅡ转化。虽然ACE2和ACE在结构上具有同源性，但是它们的酶活性位点截然不同，在临床上使用ACEI不会影响ACE2的活性[26]；ARB类药物如缬沙坦、氯沙坦、奥美沙坦等是AT1R阻断剂，通过阻断AngⅡ与AT1R结合而发挥作用。因此，ACEI和ARB药物分别通过减少AngⅡ生成以及阻断AngⅡ结合AT1R，抑制ACE/AngⅡ/AT1R轴调节通路，拮抗其收缩血管、促炎、促纤维化等效应。

使用ACEI/ARB药物可以抑制ACE/ AngⅡ/AT1R轴的作用效应是高血压患者使用该药物控制血压的作用机制，但是使用ACEI/ARB对ACE2/Ang(1-7)/Mas轴的效应却存在争议。有研究人员认为，ACEI/ARB药物会导致ACE2在细胞中的表达上调，而ACE2是SARS-CoV-2与细胞结合的受体[3]，使用ACEI/ARB会上调ACE2的表达，进而增加SARS-CoV-2的感染风险[4-5]。但是，有研究人员分析了ACE2、ACE以及2种被认为可作为病毒侵袭肺组织的辅助因子(宿主细胞蛋白酶TMPRSS2和ADAM17)的基因表达，发现使用ACEI显著降低了ACE2和TMPRSS2的基因表达，但不影响ADAM17的表达，而使用ARB对上述基因的表达均无影响[27]。长期使用ACEI可能通过减少ACE2的主要底物(即AngⅡ)的生成而下调肺组织ACE2的表达；而ARB类药物因直接作用于AT1R，并不影响AngⅡ生成，推测对ACE2表达无影响[27]。

为明确使用ACEI/ARB药物是否会增加ACE2表达，有研究分别对相关动物实验和人体实验研究的数据进行了总结分析[28]。12项动物研究数据中，4项研究显示ACEI/ARB治疗增加ACE2表达，然而这些研究使用的动物模型多为急性肺损伤或心肌梗死模型或施用于实验组的ACEI/ARB药物剂量高于正常剂量；1项研究显示使用氯沙坦(ARB类药物)可恢复由ARDS导致的ACE2水平下降；其他7项研究显示ACEI/ARB不影响ACE2表达[28]。因此，在动物实验中，虽然使用ACEI/ARB对ACE2表达的影响结果不一致，但大部分研究数据更支持ACEI/ARB不增加ACE2表达的结论。

在11项有关人体研究的数据中，有7项显示ACEI/ARB的使用对ACE2的表达水平无影响；1项研究显示在1型糖尿病患者中使用ACEI可引起血清ACE2少量增加，但使用ARB并没有影响；1项研究显示在2型糖尿病患者使用ACEI / ARB造成ACE2下降，但并未区分使用ACEI或ARB的效果；1项研究显示使用奥美沙坦(ARB类药物)的受试者ACE2水平升高，但其他几种ACEI/ARB类药物则没有作用；1项研究显示使用ACEI或ARB对患有3至5期慢性肾脏疾病的患者或接受透析的患者均无影响或影响很小[28]。因此根据现有证据，尤其是人体研究数据，并不支持使用ACEI/ARB增加ACE2表达以及增加COVID-19感染风险的假设。

关于ACEI/ARB药物使用究竟是抑制ACE-AngⅡ-AT1R轴调节通路，上调ACE2的表达，还是不影响ACE2表达，目前尚无定论，确定ACEI/ARB对ACE2表达的影响还需要进一步研究。

3 使用ACEI/ARB药物对COVID-19的影响

ACEI/ARB是高血压患者控制血压的重要药物，虽然ACEI/ARB是否上调ACE2的表达还需要进一步研究，但目前多项研究表明，使用ACEI/ARB药物并不增加SARS-CoV-2的感染风险，且有利于COVID-19合并高血压患者的预后。

3.1 ACE2表达上调与SARS-CoV-2感染风险增加无关

有研究发现ACE2在亚洲女性和年轻人中的表达相对较高，而在男性则相对较低[29]，关于COVID-19患者临床特征的Meta分析发现，男性和患有代谢障碍的老年患者对SARS-CoV-2更易感[30]，提示ACE2表达水平和COVID-19易感性并无直接关系。此外，有研究提出COVID-19新的治疗策略，即通过给予可溶性重组人ACE2蛋白(rhACE2)或促进ACE2从细胞膜上的脱落，提高血浆ACE2水平，ACE2可捕获血浆中SARS-CoV-2的Spike蛋白，阻止病毒与肺脏细胞结合[31-32]。这些研究提示，ACE2表达水平和COVID-19易感性并无直接关系，血浆中ACE2表达上调可能可预防SARS-CoV-2感染。

3.2 ACE2的肺损伤保护作用

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是COVID-19造成急性肺损伤的严重并发症。在酸吸入诱导的ARDS、内毒素诱导的ARDS和腹腔脓毒症诱导的ARDS 3种不同的模型中，ACE2基因敲除小鼠与野生型(WT型)小鼠相比表现出更严重的疾病状态。ACE2表达缺失的小鼠血管通透性增强、中性粒细胞聚集、出现严重肺水肿、肺功能恶化。而用具有催化活性的rhACE2处理，则可以改善WT型和ACE2基因敲除小鼠的急性肺组织损伤。在急性肺损伤中，使用AT1R抑制剂(ARB)治疗或在ACE2基因表达缺失的基础上合并ACE基因缺陷，可改善ACE2基因缺陷小鼠的严重肺损伤。另外，研究也表明ACE基因敲除小鼠和AT1R基因敲除小鼠的急性肺组织损伤较轻。可见在急性肺损伤中，ACE和AT1R是肺损伤的促进因子，而ACE2通过对AngⅡ表达的负调节作用在ARDS进展中发挥保护作用[33]。

2003年引起严重急性呼吸综合征(SARS)的SARS-CoV和2019年引起COVID-19的SARS-CoV-2都通过ACE2作为病毒结合受体侵袭机体[3，34]，与SARS-CoV Spike蛋白氨基酸序列相比，SARS-CoV-2 Spike蛋白与ACE2蛋白结合的5个关键氨基酸残基不同，但其Spike蛋白与ACE2蛋白相互作用的构象与SARS-CoV Spike蛋白的构象相似[35]，提示SARS-CoV-2和SARS-CoV在致病机制方面具有相似性。在有关SARS-CoV的研究中发现，感染SARS-CoV的野生型小鼠肺组织中ACE2的表达明显下调；在体外和体内模型研究中，用重组SARS-CoV Spike蛋白进行处理，体外细胞系(Vero E6细胞)和体内肺组织中ACE2蛋白表达下调[36]。因此，在SARS-CoV-2感染中，SARS-CoV-2通过与SARS-CoV相同的病毒结合受体ACE2侵入人体细胞，推测应导致体内ACE2蛋白水平下降，下调ACE2/Ang(1-7)/Mas调节通路活性，减少ACE2对呼吸系统抗炎抗纤维化等肺损伤保护功能；而使用ACEI/ARB则可通过抑制ACE/AngⅡ/AT1R通路、抵消ACE2下调，有利于肺损伤的保护。

3.3 使用ACEI/ARB药物对COVID-19预后影响的回顾性研究

一项较小样本的回顾性研究分析了深圳市第三人民医院收治的417例COVID-19患者数据，其中51例患有高血压，9例1级高血压患者在住院期间未服用任何降压药，42例COVID-19合并高血压患者接受降压治疗。根据接受治疗的药物种类将患者分为两组，ACEI/ARB组(17例)接受ACEI或ARB药物治疗，非ACEI/ARB组(25例)接受其他降压药物如钙通道阻滞剂(CCB)、β受体阻滞剂和利尿剂的治疗。结果发现，住院期间非ACEI/ARB组的12例患者(48%)发展为重型，1名患者死亡；ACEI/ARB组4例患者(23.5%)发展为重型，无患者死亡。ACEI/ARB组患者严重疾病的发生率低于非ACEI/ARB组，但由于病例数较少，无统计学差异；与非ACEI/ARB组相比，ACEI/ARB治疗组患者外周血IL-6水平无升高趋势，外周血CD3+和CD8+T淋巴细胞计数无减少，病毒载量峰值低于非ACEI/ARB治疗组[37]。

在一项对高血压患者感染COVID-19的炎症反应和临床结局的单中心回顾性研究中发现，ACEI/ARB组C反应蛋白(CRP)和降钙素原浓度显著低于非ACEI/ARB组[38]。有研究对511例COVID-19患者的临床资料进行了多中心回顾性分析，根据使用某一种降压药(ACEI、ARB、CCB、β受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂)或不使用降压药，高血压患者被分成6个亚组。研究结果发现，在大于65岁COVID-19合并高血压患者中，住院前服用ARB药物的患者发生重症COVID-19的风险明显低于未服用药物的患者；由于住院前服用ACEI药物的患者人数有限，与未服药患者相比，疾病的严重程度与服用ACEI的相关性无统计学意义[39]。

以上3项研究均表明COVID-19合并高血压患者使用ACEI/ARB药物可降低COVID-19发展为重症的风险，IL-6和CRP、降钙素原等炎性因子的水平均低于非ACEI/ARB治疗患者，提示ACEI/ARB具有抗炎作用，有利于高血压患者感染COVID-19的预后。但是这3项研究纳入的患者数据较少，得出的结论可能有一定局限性。

在一项对1128例确诊为COVID-19的成年高血压患者的多中心回顾性研究中，188例服用ACEI/ARB(ACEI/ARB组)，940例未使用ACEI/ARB治疗(非ACEI/ARB组)，结果显示ACEI/ARB组患者死亡风险低于非ACEI/ARB组患者；与其他降压药相比，ACEI/ARB降低死亡率的效果更显著[40]。另一项研究对武汉市中心医院收治的1178例COVID-19患者数据进行了回顾性分析，其中362名高血压患者因感染COVID-19住院，服用ACEI/ARB的患者(n=115)与未服用这些药物的患者(非ACEI/ARB治疗高血压患者，n=247)在病情严重程度、并发症发生率和死亡风险方面没有差异。在这项单中心研究中，ACEI/ARB药物的使用与COVID-19合并高血压患者疾病的严重程度和预后无关[41]。此外，在纳入4480例COVID-19患者的回顾性队列研究中，895例使用ACEI/ARB，3585例未使用ACEI/ARB，分析结果显示，在诊断为COVID-19的患者中，死亡率或严重疾病的发生率与ACEI /ARB使用无显著关联；通过将571例COVID-19合并高血压患者与5710例年龄和性别相匹配但未患COVID-19的高血压患者相比较，发现是否使用ACEI/ARB药物和COVID-19的感染率无显著关联[42]。分析这3项较大样本回顾性研究的结论可知，使用ACEI/ARB药物与COVID-19严重程度、并发症发生率、感染和死亡风险无关。

除了以上回顾性研究，一项Meta分析纳入了9项关于ACEI/ARB药物对COVID-19影响的研究，其中包括3936例患有高血压合并COVID-19感染的患者，结果显示ACEI/ARB药物可降低COVID-19的死亡率，并不会加重COVID-19疾病的严重程度[43]。

综合分析现有关于ACEI/ARB药物对COVID-19疾病影响的研究结果，提示使用ACEI/ARB并不增加COVID-19的感染率和患者死亡率；ACEI/ARB可能可起到抗炎作用，有利于COVID-19合并高血压患者的疾病预后。但是以上回顾性研究为观察性分析，存在一定局限性，如样本量有限、患者服用药物记录偏差、住院前患者自我服药数据的缺失等原因，导致某些研究结果的偏差。

4 总结

通过分析ACEI/ARB对机体ACE/ACE2平衡的影响以及结合相关回顾性研究，我们发现，使用ACEI/ARB控制血压并不增加SARS-CoV-2的感染风险和COVID-19的死亡率。针对COVID-19合并高血压患者是否应该继续使用ACEI/ARB药物，2020年3月13日欧洲心脏病学会高血压委员会发表了以下声明：“目前没有临床或科学证据表明由于ACEI/ARB药物治疗会增加COVID-19疾病的严重程度，高血压委员会强烈建议医师和患者应继续接受常规抗高血压治疗”[44]；2020年3月17日美国心脏协会、美国心力衰竭学会和美国心脏病学会发表联合声明，同样主张患者按规定继续使用ACEI和ARB药物[45]。因此，对于COVID-19合并高血压患者应继续使用ACEI/ARB类药物控制血压，贸然停用或更换药物将不利于患者血压控制甚至会导致疾病的恶化。