血清胱抑素C 与常见心血管疾病的关系

2020-01-08王建刘晓红陈若诗肖栋

中国介入心脏病学杂志 2020年10期

王建刘晓红陈若诗肖栋

作者单位：361006 福建厦门，厦门大学附属心血管病医院心内科（王建、肖栋）；重庆两江新区第一人民医院心内科（刘晓红）；厦门市长庚医院内科（陈若诗）

心血管疾病高居城乡居民总死因之首，据统计全球心血管疾病死亡率在过去的20余年里增加了近40%［1］。传统的心脏生物标志物，如肌钙蛋白、脑钠肽、肌酸激酶等在心血管疾病的诊断、危险分层及预后中起着关键作用，血清胱抑素C（cystatin C， CysC）作为一种新型心血管疾病生物标志物，近年来越来越受到关注。本文就CysC与常规心血管疾病的关系作一综述。

1 CysC 的生物学特征

1961年，Clausen首次在脑脊液中发现了CysC。CysC它是由CST3基因编码、120个氨基酸组成、分子量为13 kDa的一种非糖基化蛋白质，属于2型半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族［2］。CysC存在于人类几乎所有的组织和体液中，其主要生理作用是保护机体细胞免受蛋白酶的水解［2］。研究表明，CysC在所有有核细胞中以恒定速度产生，可被肾小球自由滤过并在近端小管中被分解，受饮食、年龄、性别、种族、肌肉量及药物使用等影响较小［2-3］。因此，CysC曾被认为是反映肾功能最重要最敏感的指标之一。近年来越来越多的研究发现CysC与冠心病、心力衰竭（heart failure，HF）、高血压病、肺动脉疾病等多种心血管疾病密切相关。

2 CysC 与冠心病的关系

冠心病有诸多危险因素。而近几年有研究发现CysC与冠心病的发病机制密切相关，CysC可以通过参与炎症反应、血管壁基质的产生及降解、血管壁的损伤等病理生理过程诱导动脉粥样硬化形成［2，4-5］。研究表明，有动脉粥样硬化的血管半胱氨酸蛋白酶的表达显著增加而其抑制剂CysC的表达水平却降低，从而造成蛋白酶活性增强而促进血管壁基质重构，同时机体为了达到平衡会合成更多的CysC而最终导致血清CysC水平升高［5］。因此推测半胱氨酸蛋白酶与其抑制剂CysC间的失衡可能与冠心病的发病有关。

2.1 CysC与冠心病严重程度的关系

李华等［6］应用2 5 6 层冠状动脉C T 血管造影（C T angiography，CTA）探讨CysC与冠状动脉粥样硬化斑块性质和病变特点的相关性，连续入选184例冠心病患者，发现CysC水平升高组三支病变所占比例（48.3%比33.7%，P=0.044）显著高于单支病变，且非钙化斑块所占比例较高（13.5%比8.8%，P＜0.001），最终logistic回归分析显示CysC为多支病变的独立危险因素（OR17.483，95%CI2.218～143.627，P=0.008），由此推测CysC水平升高提示冠心病患者动脉硬化程度增加、斑块趋向不稳定。另外，Shen等［7］检测866例经冠状动脉造影证实至少有1支主要冠状动脉完全闭塞的稳定型冠心病患者的CysC水平，并采用Rentrop评分系统评价冠状动脉侧支形成情况，发现冠状动脉侧支化不良的冠心病患者CysC水平明显高于侧支良好者［（1.08±0.32）mg/L比（0.90±0.34）mg/L，P＜0.001］。Zhang等［8］对195例急性冠状动脉综合征患者行冠状动脉造影，并根据Gensini评分评估冠心病严重程度，最终发现CysC水平与Gensini评分（Pearson相关系数r=0.1811，P＜0.05）及冠心病严重程度呈正相关（P=0.017）。此外，Huang等［5］通过血管内超声及其衍生的虚拟组织学研究CysC水平与冠状动脉斑块体积、组成和表型之间的关系时发现，在肾功能保留的冠心病患者中CysC升高与斑块体积及斑块负荷严重程度呈正相关。此外，Sugiyama等［9］根据Agatston评分分别将男、女患者冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）严重程度分为轻度（＜10分）、中度（11～399分）和重度（400分），最后发现女性患者中随CAC加重，CysC水平逐渐增加，受试者工作特征曲线分析显示，女性患者可以用CysC 0.97 mg/L作为临界值来区分重度CAC患者（灵敏度为71%，特异度为77%）。综上可见，血清CysC水平与冠心病严重程度密切相关，可以通过测量血清CysC水平间接预测冠心病的严重程度。然而，Svensson-Färbom等［10］研究发现血浆CysC的水平升高与冠心病风险的改变无关，提示血浆CysC与冠心病发病并无因果关系。此外，有研究发现CysC对心血管疾病的任何单独成分均未检测到因果效应，孟德尔随机化分析也不支持CysC在心血管疾病病因学中的因果作用［11］，因此指出以降低CysC为目标的疗法不一定能有效地预防心血管疾病的发生。

2.2 CysC与冠心病预后的关系

随着经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）及冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft，CABG）技术的推广，冠心病的死亡率已大幅下降。早期通过一些生物标志物来预测冠心病患者不良事件发生的可能性，有利于指导临床对冠心病高危患者进行早期干预及预防。Yang等［12］通过Meta分析发现，CysC水平升高与可疑或已确诊的冠心病患者的全因死亡率、心血管死亡率及总不良血管事件发生率呈独立正相关。Zhao等［13］对145例PCI术后1年的冠心病患者行冠状动脉造影并评估支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）情况，同时检测患者的血清CysC及超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平，结果发现ISR患者的血清CysC和hs-CRP水平均明显较高，因此得出血清CysC联合hs-CRP是与ISR相关的独立危险因素的结论。另外，Dardashti等［14］对1638例择期行CABG的冠心病患者进行前瞻性研究，发现与EuroSCORE低危组相比，EuroSCORE中、高危组患者术前和术后7 d血清CysC水平均有显著升高，而且在CABG术后7 d内死亡的冠心病患者术前CysC水平明显升高，因此认为可通过测定CABG手术前后的CysC水平预测CABG术后死亡率，进而指导临床医师对冠心病患者CABG术前和围术期进行危险分层和优化管理。由此可见，血清CysC水平与冠心病患者预后密切相关，测定CysC水平对判定冠心病患者预后至关重要。

3 CysC 与心力衰竭的关系

据统计，到2060年欧美等发达国家HF的发病率将增加3倍［15］。脑钠肽是已知的用于HF诊断、严重程度评估及不良事件预测的较成熟的生物标志物，但其结果也会受很多因素的干扰［15］。研究表明，CysC通过参与炎症反应、促动脉粥样硬化、氧化应激等途径参与HF的发病过程，并与HF的严重程度及预后紧密相关［16］。

3.1 CysC与HF严重程度的关系

研究指出，HF患者中射血分数保留的HF（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）占50%左右，其死亡率与射血分数降低的HF（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）相近，但其诊断更困难［17］。一项纳入381例HFpEF患者的横断面研究发现，CysC水平与纽约心脏病协会（New York Heart Assocation，NYHA）分级呈显著正相关，而与二尖瓣血流速度比率（E/A，反映心脏舒张功能）呈负相关（r=-0.224，P=0.005），且在排除肾功能影响后，较高血清CysC水平与NYHA心功能分级升高及心脏舒张功能障碍加重呈显著正相关［17］。龚心琰等［18］选取120例慢性HF患者设为HF组，40例同期健康者为对照组，收集比较各组血清 CysC水平并分析与慢性HF严重程度的相关性，结果发现HF组患者的血清CysC水平均显著高于对照组（P＜0.001），而且HF组NYHA心功能Ⅲ级、Ⅳ级患者的Cys C水平均明显高于Ⅱ级、Ⅳ级患者的CysC水平明显高于心功能Ⅲ级的患者（P＜0.05），由此得出血清CysC水平随着慢性HF患者NYHA心功能分级升高而升高，CysC水平可以间接反映慢性HF患者的严重程度。

3.2 CysC与HF预后的关系

Wu等［19］将418例充血性HF（congestive heart-failure，CHF）患者根据CysC 水平分为3组（1组：CysC 0.65～1.04 mg/L，2组：CysC 1.05～1.35 mg/L，3组：CysC 1.36～7.84 mg/L），并随访5年，研究发现NYHA心功能Ⅳ级组CysC水平明显高于心功能Ⅲ级组（P＜0.05），CysC与CHF患者5年全因死亡率呈显著正相关，最终得出CysC与CHF患者心功能、N末端B型脑钠肽前体（N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide，NTproBNP）呈正相关，并可作为评估CHF患者远期预后的血清学指标。Ruan等［20］通过检测162例急性HF患者的CysC、NTProBNP指标并随访1年，最后发现CysC与NT-proBNP呈正相关（r=0.87，P＜0.001），且logistic多因素回归分析显示高水平CysC是急性HF患者院内和1年内死亡率的独立预测因子。此外，Kim等［21］研究发现，虽然CysC和NT-proBNP在预测HF患者6个月内短期预后方面未见异常，但是与NT-proBNP相比，CysC可作为急性HF患者2年后不良心脏事件发生的更好的预后指标，可以提供更有用的危险分层信息。此外，Yamamoto等［22］研究CysC与终末期HF患者心脏再同步化治疗（cardiacresynchronization therapy，CRT）后死亡率和心血管事件关系时发现，可通过升高的CysC水平独立预测终末期HF患者CRT后的全因死亡率和心血管事件相关再住院率。Chatterjee等［23］研究CysC水平与标准肾功能指标［血肌酐（serum creatinine， Scr）、估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）］相比在预测CRT后的临床预后关系时发现，基线CysC水平在预测CRT无应答方面明显优于标准肾功能指标，并且可通过连续测量CysC水平预测6个月时CRT功能状态以及长期临床结局。Rafouli-Stergiou等［24］研究入院时CysC水平与肾功能受损的急性失代偿期HF患者住院期间预后关系时发现，CysC水平升高≥0.4 mg/L的患者60 d的终点事件（心血管死亡或HF再住院）发生率达75%，发生终点事件的风险增加约45%，提示CysC水平是短期预后的独立预测因子。综上可知，CysC与HF预后密切相关，今后可能成为判断HF预后的可靠指标。

4 CysC 与高血压病的关系

高血压病是众所周知的心脑血管疾病危险因素。随着研究的深入，CysC与高血压病的关系已引起了较多关注。郭靓等［25］将134 例原发性高血压病患者按照高血压1～3级分级标准依次分成3组，发现对应患者的血清CysC水平差异有统计学意义［（0.79±0.29）mg/L比（0.85±0.34）mg/L比（1.11±0.37）mg/L，P=0.036］，且经相关性分析发现血清CysC与平均动脉压呈正相关性（r=0.483，P=0.026），提示血清CysC会随着原发性高血压病分级的不断提升而升高。郭皓等［26］对270例原发性高血压病患者进行研究发现，CysC升高与患者24 h平均收缩压（systolic blood pressure，SBP）、24 h动态脉压（pulse pressure，PP）、动态脉压指数（dynamic pulse pressure index，PPI）升高独立相关，但与24 h平均舒张压（diastolic blood pressure，DBP）无显著相关性。而且，CysC每增加1 mg/L，24 h SBP、24 h PP、PPI相应增加17 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、16 mmHg和0.06。此外，孟祥冬等［27］也发现原发性高血压病患者脉压＞60 mmHg组的CysC水平显著高于脉压≤60 mmHg组（P=0.011），且均高于正常对照组，并且高血压病组CysC水平与脉压（r=0.325，P＜0.05）、SBP（r=0.399，P＜0.05）呈正相关。

近年来越来越多的研究发现，脉压与原发性高血压病靶器官损伤密切相关，因此研究CysC与脉压的关系可能有利于指导临床对高血压病患者靶器官损伤进行早期预防和干预。高血压病靶器官损伤常见于肾损伤和左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）。高血压病肾损伤早期临床症状和实验室检查常无明显异常，而CysC是一个能反映肾功能早期受损的灵敏标志物，在反映肾小球滤过率方面优于Scr、肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl）等传统标志物。冯绍明等［28］纳入78例高血压病患者通过Spearman分析来研究CysC与高血压病肾损伤的相关性，结果发现CrCl正常组CysC与Scr、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）存在显著正相关，Ccrl＜80 ml/min组CysC与Scr、BUN也存在显著正相关，在Ccrl正常的高血压病患者中， CysC开始升高，而BUN、Scr和血清β2微球蛋白（β2-MG）无明显变化，这是因为高血压病患者持续高血压病导致肾小球功能出现损伤所致，但由于肾存在自身调节功能，eGFR和其他指标并未出现异常，而CrCl异常的高血压病患者Scr、BUN、CysC和β2-MG均明显升高，此时患者因为持续高血压导致肾单位持续缺血，肾自身的代偿功能受到损伤，从而导致各项指标明显升高，此时患者的肾功能损伤已较为严重，提示血清CysC与肾损伤明显相关，可作为高血压病肾损伤的早期诊断指标。Li等［29］将823例高血压病患者分为LVH组（287例）和无LVH组（536例），所有患者均行CysC及超声心动图检测，发现CysC水平与舒张末期室间隔厚度、左心室后壁厚度及左心室质量指数呈正相关，并发现LVH组CysC水平明显升高，故推测CysC可能是高血压病患者LVH的独立预测因素。

5 CysC 与肺血管疾病的关系

众所周知，肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）的发病率及死亡率均较高，据统计，欧美国家PTE的年发病率为0.5%，而未经治疗的PTE的死亡率则高达25%～30%［30］。Tutar等［31］研究CysC与肾功正常的急性PTE患者的关系时，发现与非PTE患者相比，急性PTE患者的CysC水平显著升高，并且CysC是多变量模型中唯一与急性PTE存在显著相关的变量，CysC每增加1 mg/dl，患者发生PTE概率增加12倍，因此推测CysC可能是预测肾功能正常患者急性PTE发病的可靠指标。此外，Fenster等［32］研究发现，CysC与右心室收缩压、收缩末期容积及舒张末期容积呈正相关，与右心室射血分数呈负相关，由此推测CysC可能是一种新的肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）生物标志物。同时Blok等［33］首次证实，可通过CysC水平预测先天性心脏病伴PAH患者的长期死亡率和临床事件发生情况，CysC水平高于1.10 mg/L的PAH患者死亡率更高。目前CysC与PTE及PAH关系的研究仍较少，还需进行更大规模的研究证实。