非典型脑膜瘤的诊疗现状

王 方,郭付有

郑州大学第一附属医院 神经外科,郑州 450052

脑膜瘤是颅内最常见的原发脑肿瘤之一,起源于蛛网膜的帽状细胞,占所有颅内原发性脑肿瘤的35%以上[1]。脑膜瘤以手术治疗为主,大多预后良好。但从19世纪起,有学者注意到部分脑膜瘤具有侵袭性及高复发性等恶性特点,之后的研究逐渐深入,将脑膜瘤进行了分类。1993 年,WHO 标准首次提出AM 这一分类,2007年WHO 中枢神经系统肿瘤分类将脑膜瘤分为3 级:WHOⅠ级脑膜瘤(meningioma),WHO Ⅱ级非典型脑膜瘤(atypical meningioma,AM)和WHO Ⅲ级间变性脑膜瘤(malignant meningioma)[2]。2016 年WHO 神经肿瘤病理标准同样将脑膜瘤分为以上3级,并确定了16个组织学亚型[3]。AM 具有一定的侵袭性和较高复发性,是介于良性脑膜瘤与间变性脑膜瘤中间的一种类型,具有潜在的恶性,约占所有颅内脑膜瘤的4.7%～7.2%,术后复发率29%～52%。多项研究[4-8]表明,许多因素,如手术切除范围、术后辅助放疗、增殖指数等,可能影响肿瘤复发。现阶段,对AM 的诊疗方面仍存在许多争议。本文综合近些年关于AM 的研究,从AM 的诊断与治疗等方面进行综述。

1 流行病学与发生机制

人群中脑膜瘤发病率约为2.3/10万人,女性呈明显发病优势(2∶1或3∶2),并且老年人居多[9]。WHOⅡ～Ⅲ级脑膜瘤发病率相对较低,AM 约占所有颅内脑膜瘤的4.7%～7.2%,间变性脑膜瘤只占了1%～2.8%[4,7]。脑膜瘤的发病原因和具体机制尚不明确,可能性原因有遗传性因素、外部损伤硬脑膜、病毒感染等。在发病机制上,一些学者[10-11]认为AM 和脑膜瘤的不仅在发病率、复发率方面有所不同,而且在病因、发病机制、相关激素受体方面都有所不同。脑膜瘤呈激素依赖型,表现出女性发病优势。而综合一些研究[7,12-14]发现,AM 不存在明显的性别发病优势。这也间接表明了AM 在疾病发生发展中可能有其他的机制与途径。

秦国强等人[15]通过研究不同等级脑膜瘤中性激素受体表达情况,发现孕激素受体(PR)为WHOⅠ级脑膜瘤预后的重要指标,雄激素受体(AR)的表达与脑膜瘤的分级有着重要关系。在不同级别的脑膜瘤中,AR 与PR 的表达量均有明显差别。一些研究发现,脑膜瘤的发生与甲状腺病的发病也有着一定的联系,而甲状腺疾病通常可导致下游一些激素和激素受体的变化。甲状腺激素受体(thyroid hormones receptor,TR)之一的TRβ1已被证实可抑制如甲状腺癌、乳腺癌等多种疾病。张申等学者[16]研究发现,TRβ1在AM 上的表达明显降低,而激活其配体T3就可明显降低AM 的增殖。表明TRβ1 在AM 细胞的发生、发展方面起到一定的作用。此外,基因突变在AM 发病机制中也起了一定的作用,许多WHOⅠ级脑膜瘤都被证实有22q12基因突变,在此基础上,AM 患者则检测出有进一步的部分基因扩增(1p,6q,10q,14q,18q)和基因缺失(1q,9q,12q,15q,17q,20q),WHOⅢ级脑膜瘤则又增加了9p21和19q23基因的扩增,可以发现,脑膜瘤等级随着基因突变的逐步增加而增加[17-18]。

2 组织病理学诊断现状

组织病理学诊断是最终确定AM 的金标准。2017年WHO 关于AM 的病理诊断标准,胞核分裂活性增强(大于等于4 个有丝分裂相/10HPF)或当存在下列5种组织学特征中至少3种时,则可诊断为非典型脑膜瘤(WHOⅡ级):①自发性坏死;②肿瘤细胞片状生长;③显著的核仁;④肿瘤细胞密度高;⑤小细胞(具有高核质比)[2]。但是2016 年WHO 的最新标准,正式确定了脑侵袭连同以上两条可作为独立的AM 病理诊断依据,即当病理检查发现肿瘤侵犯周围正常脑组织,即可作出AM 的诊断[3]。2016年WHO 标准也确定了脑膜瘤的16个病理组织亚型:①WHOⅠ级脑膜瘤(脑膜瘤、脑膜内皮型、纤维型、混合型、砂砾体型、血管瘤型、微囊型、分泌型、化生型、富淋巴浆细胞型);②WHOⅡ级脑膜瘤(非典型、脊索样型、透明细胞型);③WHOⅢ级脑膜瘤(间变型、横纹肌样型、乳头状型)[3]。

肿瘤大体形状多不规则,呈分叶状,反映在不同方向上,肿瘤细胞增殖速度不一致的特性;切面组织呈鱼肉样,可见囊变、坏死,这是由于AM 肿瘤细胞增长更为活跃,有丝分裂迅速导致。显微镜下观察,可见其以下病理特点:①可见肿瘤组织侵袭周围组织(脑组织、硬膜、颅骨等);②组织结构混乱,细胞可呈片状、旋涡状、巢状等生长排列;③局部可见海绵或地图状小片坏死;④细胞增殖旺盛,核分裂象常≥4个/10HPF;⑤细胞密度高,排列紧密⑥肿瘤细胞核仁明显,核浆比较高[19]。有学者使用电镜对AM肿瘤细胞行超微结构观察,见细胞大小约10μm,大多为椭圆形,周边有较多胶原纤维丝。细胞核形状不规则,胞核较为明显,部分核染色质聚集,胞质凸起不明显且桥粒小而稀,一些线粒体出现空化,脊消失现象。需要注意的是,在病理诊断时发现有瘤内坏死,应当注意甄别,脑膜瘤术前栓塞可导致瘤体内出现缺血性坏死,避免因为坏死而将良性脑膜瘤误诊为高级别脑膜瘤。AM 的坏死多为自发性小片状坏死[20]。

AM 的免疫组织化学检查项目较良性脑膜瘤无明显区别,其检查结果虽不能作为绝对的诊断标准,但却能在一定程度上显示出AM 的预后情况[21]。Ki-67/MIB-1可见于大多数肿瘤中,是一种于细胞除了G0期的其他周期均可表达的增殖性的抗原,被普遍应用来测定各类肿瘤的增殖程度,它也同样被认为是AM 的一个强有力的预后指标。Devaprasath等学者的研究[22]证实,随着脑膜瘤等级的增高,MIB-1的指数也明显增高,它在WHO-Ⅰ级脑膜瘤的平均值为3.8%,而在Ⅱ级和Ⅲ级脑膜瘤升高至7.2%和14.7%。许多学者[23]建议MIB-1>10%的AM 患者,术后应当辅助放疗并密切关注肿瘤进展。vimentin(波形蛋白染色)藏于间叶组织细胞中,是一种可表达于幼稚细胞早期分化的蛋白,因AM 肿瘤一些含有间叶细胞,故也用于AM 病理检测诊断肿瘤性质[24]。EMA(上皮组织膜抗原)主要在上皮组织细胞上表达,同样因为脑膜瘤组织中部分含上皮组织,故也进行检测用来鉴别[25]。VEGF(血管内皮细胞生长因子)也被证实在AM 中较良性脑膜瘤相比明显增高,与脑膜瘤分级相关,随分级的增高阳性率也增高[26]。此外,还有PR(孕激素受体)、E-CA(调节细胞间黏附的跨膜蛋白)、GFAP(神经胶质纤维酸性蛋白)等分子病理检测协助AM的诊断。

3 影像学特征

脑膜瘤的影像学特征比较明显,结合影像结果一般即可做出诊断,吴伟斌等[27]总结了脑膜瘤的影像学特征:①瘤体以广基底附于周边硬膜或颅骨上;②肿瘤附近的静脉窦受阻、脑沟脑池有所加深;③脑回挤压或白质塌陷;④临近颅骨受累。但是部分脑膜瘤影像学检查结果不具特征性,需与胶质瘤、转移瘤等其他颅内肿瘤相鉴别。影像学检查是AM 术前诊断与术后观察肿瘤进展的重要检查方式,部分AM 的影像也与颅内其他肿瘤具有类似特征,易出现误诊。

CT 是患者新发症状时常做的一项检查,能够快速定位病灶位置,初步定性肿瘤。大部分脑膜瘤的CT 影像特征明显,但是AM 因为发病率相对较低,大部分较良性脑膜瘤无明显CT 影像学差别,故较难通过CT 检查即作出正确术前诊断。结合之前的研究,杨伟[28]总结了AM 以下影像特征:①瘤体密度不均匀,CT 平扫可为低、等、高密度,增加可见明显强化;②可为囊性信号,平扫可见为低信号,增强后无明显强化,周围实质强化明显;③高级别脑膜瘤扫描见瘤体形状不规则,可呈分叶状,边缘不规则,为低密度混杂信号;④部分脑膜瘤可见钙化,钙化影可在肿瘤周围呈弧线,也可呈片状分布于瘤体内部,部分肿瘤可见完全钙化。此外,该学者认为对于AM 的定位诊断,寻找肿瘤脑外生长的征象是关键。此外,对于颅内AM 破坏颅骨或为防止复发切除受累颅骨时,头部CT 颅骨重建影像技术可以帮助更好的修复颅骨。

MRI为脑膜瘤最常见的影像学检查之一,MRI检查可快速、无创、清晰的显示出AM 的进展,它作为观察AM 患者肿瘤进展情况的最方便检查,可以提供肿瘤预后信息。AM 的T1WI与T2WI平扫常可见低、等杂信号,体积较大,形态多不规则。肿瘤MRI影像学检查具备以下特征:①肿瘤形态不规则,可呈分叶状,与周围边界不清。②周围可见大量水肿信号,部分可见周围颅骨受累现象,表现为颅骨变薄或虫蚀。③瘤体不均匀信号,呈混杂密度影,不同程度的强化。④瘤体内可见囊性信号,坏死或钙化。⑤部分可见肿瘤包绕颅内血管[29]。这些影像学检查显示出AM 肿瘤相对恶性与侵袭性的特点。此外,MRI检查AM 中,肿瘤周围水肿也较为常见,Wang等学者[24]回顾性研究264 例AM,其中146例可见明显水肿,在T2WI像上显示明显。Coroller等人[30]通过回顾对比不同级别脑膜瘤的MRI影像,认为随着脑膜瘤等级的增长,可以观察到更多的坏死、囊变、形态不规则、肿瘤异质性等特点。DWI(磁共振弥漫加强成像)在AM 的诊疗过程中也较为常见,可以监测组织内水分的运动,有学者[31]认为,平均弥散系数的降低间接上反映了肿瘤细胞的增多,是高级别脑膜瘤的一种影像征象。此外,当部分肿瘤术前怀疑肿瘤血供丰富或包绕血管时,可行DSA 检查,条件满足时也可行术前肿瘤供血动脉栓塞,降低术中出血。

4 主要临床表现

大脑凸面硬膜下是脑膜瘤最常见的发病位置,硬膜外脑膜瘤则相对少见,与大多数颅内疾病类似,肿瘤的位置及大小很大程度上决定了患者的临床表现[17]。AM 患者临床表现较良性脑膜瘤无明显特殊性,主要是由肿瘤占位效应与对周围颅神经包绕引起。AM 的好发于大脑镰旁、矢状窦旁和半球凸面,主要临床表现有头痛、头晕、肢体肌力减弱或偏瘫、癫痫等。多项回顾性研究[7,23,33]均表明头痛、头晕为AM 患者最常见的临床表现。Phonwijit等[7]回顾分析了126例非典型脑膜瘤患者,其中表现为头痛的患者为57例,占比最高。Fang等[23]的263例AM 回顾性研究中,表现为头痛头晕的患者占大多数,有151 例(57.4%)。此外,颅底AM 因瘤体压迫颅神经也可引起相应的颅神经受累表现,如:视力下降、听力受影响、吞咽功能障碍等[14,34]。

AM 为介于良性、恶性脑膜瘤中间的一种类型,相对于良性脑膜瘤,AM 患者肿瘤生长较快,临床症状出现也较早,病情进展较良性脑膜瘤快,因此病程相对较短[32]。AM 患者术前的临床表现及其程度也直接决定患者的KPS评分。KPS=70分代表患者生活能自理,但不能维持正常生活和工作。许多研究中以这一分值进行分组,未见两组患者在肿瘤复发方面有明显统计学差异[7,13,23,35]。也有研究[34,36]表明,术前KPS≤70的AM 患者,生存期明显缩短,肿瘤更易复发。

5 手术治疗现状

目前对于AM 或肿瘤再复发的患者,手术治疗仍是首选并行之有效的治疗方法。手术治疗不仅能快速缓解AM 患者因颅内肿瘤占位效应引起的压迫症状,而且便于医师于术中直观地了解肿瘤血供、坏死钙化等情况,术后病理可以明确肿瘤的级别及MIB-1等病理参数,有助于医师判断患者预后情况并指导治疗[36]。现阶段研究普遍认为手术切除程度是影响AM 患者术后复发的独立危险因素,手术残余肿瘤增长速度更快,更易复发。肿瘤的复发不仅影响患者的生存质量,而且再次手术的难度与危险性均较第一次有所增加。手术的切除程度直接影响AM 患者预后,因此学者[4,6,12,37-39]普遍建议无论首次手术治疗或是复发肿瘤的再次手术治疗,均应在保证手术安全与患者功能的前提下,尽可能实现肿瘤全切除。

目前对于脑膜瘤切除程度的评估,基本仍采用Simpson提出的标准。各研究中,对肿瘤全切定义的Simpson 等级有所差别,部分学者[7,35]只把Simpson I级切除定义为肿瘤全切除,有些建议Simpson I-Ⅱ级为肿瘤全切除[34,36,40],大多数学者[14,23,41]认为肿瘤达到SimpsonⅠ-Ⅲ级,均可定义为肿瘤全切除。Simpson 0级切除定义为切除肿瘤周围2 cm 的硬脑膜并磨除增厚的颅骨。Kinjo等[42]学者实现0级切除标准的37例AM 肿瘤术后均无复发,因此,他认为达到0 级切除标准的AM患者不用再辅助其他治疗。侯保森等[43]学者发现,AM 患者肿瘤再次复发部位多在原位或附近区域,呈C字形分布,因此他们认为肿瘤原位及附近脑膜均可成为复发肿瘤的“生发中心”,对于术前及术中怀疑高级别脑膜瘤的患者,建议术中应尽可能全切肿瘤并切除肿瘤附近的硬脑膜及其他受侵组织。而对于肿瘤周边组织具体应当切除的范围,还需要进一步的研究。

AM 肿瘤的切除程度主要受限于肿瘤位置、大小及与周围正常脑组织和神经的空间结构关系。颅底、海绵窦区、侵袭窦内的AM 常较难实现手术全切。颅底脑膜瘤手术难度大,较其他位置更难实现肿瘤的全切除,但值得庆幸的是,Hashimoto 等人[44]基于对肿瘤体积和生物学等多方面研究,认为颅底脑膜瘤与非颅底脑膜瘤相比,生长及切除后再生长较其他位置更为缓慢。此外,基于合适手术入路的选择,也有助于更大程度的切除AM。凸面的AM 常选择相应的骨瓣开颅;前颅窝底AM 则主要选择额下入路;翼点入路适用于鞍区、蝶骨嵴处的肿瘤;CPA(桥小脑角)区的AM 常选用枕下乙状窦后入路;脑室内肿瘤根据肿瘤具体位置选择额、顶、颞叶皮层入路。

多数高级别脑膜瘤血供丰富,Fang等人[23]的大样本AM 回顾性研究中,76.4%的病例术中见肿瘤血供丰富。此外,部分肿瘤包绕正常血管,这不仅增加了手术全切除的难度,也使得手术更具风险,术后并发症如梗死、水肿、神经功能缺损的风险也随之增加。有学者建议对于术前影像学怀疑肿瘤包绕大血管或血供丰富的AM 患者,应完善DSA、CTA 等检查,便于了解肿瘤的供血动脉情况以及其与颅内正常血管的解剖关系。术前栓塞可很好地解决以上问题。作为手术辅助手段,使用聚乙烯醇、明胶泡沫、微线圈等材料对脑膜瘤血管进行栓塞治疗已有几十年历史,有助于手术中最大限度地减少失血,同样也使手术切除更容易。良性和恶性脑膜瘤均有出血倾向,恶性肿瘤不一定比良性肿瘤有更多的血管。在具体的脑膜瘤诊疗过程中,考虑应用术前栓塞的医师较少,医师一般在血管造影上显示肿瘤为高血管性时才考虑术前栓塞,术前栓塞治疗血供丰富的AM 往往以个案报道的形式出现。由颈内动脉分支供应的脑膜瘤通常不适于栓塞,因为有卒中的危险。而镰旁及凸面脑膜瘤发生卒中的风险很小,因为这些区域常由脑膜中动脉分支的远端供血。即便如此,栓塞微粒仍可能进入眼动脉,从而有导致患者失明的风险。其他风险包括颈动脉剥离、颈动脉栓子向大脑血管扩散,以及坏死性脑膜瘤内出血引起的病情急性恶化。考虑到术前栓塞可能存在的这些风险,一部分外科医生并不建议选择术前栓塞这些肿瘤或切断肿瘤血液供应[23]。

6 辅助性放射治疗

放射治疗是AM 手术治疗后的常见辅助治疗方式,但无论是传统的放射治疗还是立体定位放射治疗的诊疗方案及具体疗效,均存在一些争议[44-48]。Stessin等[54]学者认为术后RT 无效,他们通过回顾性分析了657例WHOⅡ-Ⅲ级脑膜瘤,认为术后辅助RT在影响AM 预后方面无明显作用。Masalha、Endo T 和Cao等人[6,12,48]的研究结果与此类似,认为术后RT 组与单纯手术治疗组相比,无明显疗效,且不能改善患者长期预后。与此结果不同,许多学者则积极肯定放疗在AM 治疗中的作用。在最近的一项荟萃了多中心AM 临床病例的研究中发现术后辅助RT 在肿瘤的局部控制和PFS方面,有明显作用,但却不能延长患者OS[5]。其他一些学者[49-50]的研究结果同样佐证了这一观点。最新的美国国立综合癌症网络指南中建议所有接受手术治疗的AM 患者,术后均应辅助RT 治疗。

目前,随着越来越多针对AM 术后放疗作用的研究,放疗在AM 次全切时应用基本已成为主流选择,学者[23,50]普遍认为放疗对STR 的肿瘤有明显的控制作用。Huan 等[4,38,50-53]许多学者持同样观点,并推荐接受STR 治疗的患者应当积极辅助术后RT 治疗。争论的焦点更多在于对于接受GTR 治疗的AM 患者,术后辅助性放疗是否有益。欧洲神经肿瘤学协会2016版指南[54]建议,STR 的AM 患者应用术后辅助RT,而建议GTR 的AM 患者术后应密切随访或根据情况采取术后放疗。一项149例AM 的回顾性研究结果显示,术后放疗在控制OS方面无明显优势,但接受术后RT 的AM 患者的肿瘤局部控制力和PFS均得到提高,亚组分析进一步证实这种改善仅对接受STR 的AM 患者更为有效[38]。Shakir 等[8]学 者认为术 后RT 的 使用与PFS的改善有关,即使是在接受了GTR 的患者中也是如此。与此不同,也有一些学者[6,23,55]认为,术后辅助RT 对GTR 患者无明显效果。术后放疗对GTR 患者的治疗和肿瘤控制作用,仍需要大样本多中心的前瞻性研究印证[56-57]。

伽马刀作为立体定向放疗的一种主要治疗方式,因其治疗位置精确、不需要开颅、耗时少等优点,在颅内脑膜瘤的治疗中也得到广泛应用。各种类型的脑膜瘤及其复发治疗中,手术治疗均是最重要的治疗方式,而一些特殊情况下,伽马刀也可考虑应用,如大脑凸面小脑膜瘤、颅底等特殊部位、窦旁或手术易损伤患者功能的部位等[21]。术前一些高级别脑膜瘤表现出和胶质瘤等相似的影像学特点,穿刺明确诊断后也可行伽马刀治疗[58]。其他一些研究也表明AM 术后辅助伽马刀治疗可让患者获益。Wang等人[59]分析了一组1993年至2013年间接受术后伽马刀治疗的非典型和间变性脑膜瘤患者,这组患者中位肿瘤体积和边缘剂量分别为11.7 mL(范围2～53 mL)和13.1 Gy(范围12.0～16.5 Gy),结果显示,WHOⅡ级脑膜瘤患者3 a和5 a总生存率分别为97.1%和88.3%,作者推荐使用更高的边缘剂量(>13 Gy)来实现更好的肿瘤局部控制。但如果通过使用过量的边缘剂量来提高肿瘤局部控制率,也可产生剂量反应[21]。对于瘤体位于颅底的AM 患者,在尽量全切肿瘤的前提下,保护颅底神经功能也尤为重要,结合伽马刀治疗也可使许多患者获益。越来越多的研究结果也肯定了“手术治疗+伽马刀治疗”模式的效果。Sughrue等人[60]的研究结果证实,手术治疗结合伽马刀治疗具有更好的肿瘤控制率。

放射治疗产生一些放疗效应同样值得注意。常见的有放疗性脑水肿、头痛、癫痫以及放疗剂量过大产生的神经损害等[21]。在一平均随访长达12 a的回顾性研究中,发现接受放疗的病例中有53%的病例在出现放射毒性反应[54]。2016年版欧洲神经肿瘤学协会指南建议,STR 患者接受术后辅助放疗剂量为总剂量为54～60 Gy。秦明筠等学者[61]认为,术后辅助放疗的范围应在肿瘤周围3～4 cm,而放疗剂量一般高于50 Gy。

7 AM 的药物治疗

药物治疗在AM 治疗中的应用较少,相关研究多为单个中心小样本的疗效观察。2016年,Roland等[54]学者汇总了一些脑膜瘤潜在的药物种类和未来治疗的靶点:针对脑膜瘤AKT1 (pGlu17Lys)突变的AKT1抑制剂,针对SMO (pTrp535Leu)突变的Hedgehog 抑制剂,针对NF2 (merlin)缺失的FAK 抑制剂,针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂,针对VEGF(血管内皮生长因子)或VEGFR2(血管内皮生长因子受体2)的抑制剂,针对PI3K 的抑制剂,针对DNA、肿瘤巨噬细胞与血管生成的药物-曲贝替定。

在AM 的治疗药物研究方面,针对其受体及相关受体抑制剂类药物的研究较为广泛。性激素受体(AR,PR)广泛表达于脑膜瘤中,米非司酮作为一种孕激素拮抗剂很早便被应用于治疗一些手术不可切除的良性脑膜瘤,Ji 等人[62]在2015年报告了一项使用米非司酮治疗手术无法切除的脑膜瘤患者的Ⅲ期双盲、随机、安慰剂对照试验结果,但结果显示该药不能提高患者的PFS 和OS。此外,VEGFR、EGFR(表皮生长因子受体)、PDGFR(血小板源性生长因子受体)均证实在脑膜瘤中的表达有所增加。与良性脑膜瘤相比,间变性脑膜瘤VEGF表达增加10倍,非典型脑膜瘤VEGF表达增加2倍。VEGF及受体在脑膜瘤中发挥血管生成作用。肿瘤周围水肿和微血管密度与VEGF表达也有相关,PDGF(血小板源性生长因子)和EGF(表皮生长因子)均可增加VEGF的表达[63]。因此,抗VEGF、抗EGF或抗PDGF的化合物均可能通过抗血管生成特性来控制肿瘤的增殖。舒尼替尼是一种酪氨酸激酶抑制类药物,可通过抑制VEGFR 和PDGFR 的途径达到治疗肿瘤的作用。一组包含36 例侵袭性脑膜瘤(30例WHOⅡ级,6例WHOⅢ级)的前瞻性研究结果证实,舒尼替尼对复发的AM 和间变型脑膜瘤患者中是有效的[64]。吉非替尼作为一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂同样被应用于脑膜瘤治疗中,但Norden等学者[65]认为,虽然患者对吉非替尼和厄洛替尼治疗耐受性良好,但这两种药物对复发性脑膜瘤均无明显作用。

羟基脲,一种核苷二磷酸还原酶抑制剂,被应用于慢性粒细胞性白血病、肾癌和黑色素瘤等疾病的治疗中。羟基脲可透过血脑屏障,也是首个用于治疗难治性脑膜瘤的药物,已被证实体外可以通过引起细胞凋亡抑制脑膜瘤细胞生长[66]。其在复发性脑膜瘤治疗中的作用已被广泛探讨[33,54]。Mason等人[67]通过观察一组20例(其中3例为AM,1例为间变性)肿瘤不可手术切除或复发的脑膜瘤患者应用羟基脲治疗的效果,发现其中12例患者的肿瘤无变化,2例患者的临床症状改善(随访时间8～151周),1例间变性脑膜瘤出现肿瘤进展。因此认为羟基脲对良性脑膜瘤可能有治疗作用,而间变性脑膜瘤可能没有反应。Schrell等人[68]的一组研究中,该药物被用于治疗4例(3例良性病变,1例为恶性肿瘤)复发的、手术不可切除的肿瘤,结果显示4例患者的肿瘤在6～24 mon 内均缩小。与此不同,Loven和Newton等人[69-70]通过观察该药物在良性脑膜瘤及AM 患者中的治疗,认为羟基脲不能使脑膜瘤患者明显受益。

Kaley 等[71]学者荟萃分析了一些回顾性研究和小型前瞻性研究。这些研究评估一系列在非典型及间变性脑膜瘤手术切除和放疗后应用的药物治疗方案,包括羟基尿素,醋酸甲地孕酮,α-干扰素,醋酸甲羟孕酮,奥曲肽,埃罗替尼,环磷酰胺-阿霉素-长春新碱联合化疗,吉非替尼,舒尼替,伊马替尼,瓦他拉尼(一种血管生成的小分子抑制剂),贝伐单抗等。这些研究中,患者中位总生存为6～33 mon,6个月的无疾病进展生存为0%～64%,生存期相对均有所增加。结果相对较好的是贝伐珠单抗、瓦他拉尼和舒尼替尼等这些具有抗血管生成特性的药物[72-74]。

2011年版美国国立癌症网络指南建议生长抑素,羟基尿素,α-干扰素这三种药物可应用于AM 的治疗中。欧洲神经肿瘤学协会2016版指南建议推荐AM 首选手术治疗,STR 情况下选择观察或者辅助放疗。而只有当AM 进展时,可以考虑应用这些药物进行实验性治疗(证据级别Ⅳ级,建议级别C)[54]。总体来说,针对AM 治疗药物的疗效研究结果亟待前瞻性大样本研究证实,才能更好应用于AM 患者的治疗中。

8 结论与展望

AM 因其侵袭性及相对较高的复发性引起越来越多的学者关注与研究。其发病原因和具体机制尚不明确,但其病理及影像学检查具备一些侵袭性的特点。现阶段的一些前瞻性及回顾性研究已确定手术切除等级,MIB-1指数,肿瘤大小等多项影响AM术后复发的危险因素。手术治疗目前仍是AM 及其复发治疗的首选方案,辅助性放疗的作用在STR术后的治疗效果已得到普遍认可和推荐,在GTR术后的治疗效果仍存在较大争议,亟待大样本前瞻性研究。

此外,许多学者观察到即使充分应用“手术治疗+放射治疗”的治疗模式,部分AM 患者仍多次复发,患者生存质量明显下降。药物治疗在AM 应用已有数十年,药物种类虽多,但由于AM 发病率较低,且临床医师应用药物治疗的案例较少,AM 药物研究的患者病例往往较少,其结果缺乏足够的说服力,疗效争议也较大。因此,迫切需要新的药物靶点及药物的研究和开发,且多中心、前瞻性的药物应用研究被广泛期待。本综述列举AM 的诊疗现状,希望能对AM 的进一步研究有所帮助。相信随着手术技术的不断提高、放疗方案的更加合理以及新型药物的不断开发,AM 患者的PFS和生存质量都将不断提高。