生长分化因子15和胃癌抗原724在胃癌患者血清中的变化及临床意义

（北京京煤集团总医院 消化肿瘤科，北京 102300）

胃癌（gastric cancer,GC）在全球恶性肿瘤的发病率中居前4位，每年致70多万病例死亡，且有日益增加并年轻化的趋势，严重威胁大众健康[1]。胃癌发病初期无特异的临床症状，多数患者就诊时已处于中晚期，丧失了最佳的治疗时机，死亡率相对较高，因此，如能早发现、早诊断和早治疗，这对改善患者预后具有重要意义[2]。以往临床多通过胃镜取病理组织进行诊断，虽然准确率较高，但是胃镜属于侵入性操作，不被所有的患者接受，大大地降低了早期检出率。和胃镜等侵入性检查比较，肿瘤标志物在安全性、简便性、快速性等方面更有优势，更容易被患者接受[3]。生长分化因子 15（growth differentiation factor 15,GDF15）在生理状态仅少量存在于除胎盘组织之外的其他组织中，一旦机体处于炎症、应激、缺血再灌注、肿瘤等病理状态，其在病变器官组织中含量会迅速增加，同时血清中含量也随之上升，在病理状态下血清中GDF15水平相对稳定，检测方法相对简单，是临床上较为理想的生物学检测标志物[4]。抗原 724（cancer antigen 724,CA724）是检测胃癌和各种消化道肿瘤的标志物[5]。本研究对北京京煤集团总医院接诊的胃癌患者、胃良性病变患者以及健康体检者进行GDF15和CA724检测，希望为胃癌的诊断及病情评估提供帮助，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过随机数字表法，从2016年7月—2017年12月本院就诊的胃癌患者、胃良性病变患者，以及健康体检者中分别抽取84例作为研究对象，并分为A、B、C组。A组：男性44例，女性40例；年龄50～72岁，平均（62.3±6.7）岁；所有患者均有明确的病理诊断结果且未接受抗肿瘤治疗，包括化放疗和免疫等。B组：男性47例，女性37例；年龄48～70岁，平均（51.7±6.6）岁。C组：男性46例，女性38例；年龄47～69岁，平均（51.6±6.7）岁。3组的男女比例和年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有参与者均知情同意并签订知情同意书。

1.2 方法

A和B组按照血清采集标准于入院后第2天早上，C组于体检当天早上，抽取空腹静脉血5ml，在室温下静置 120min，然后 3500r/min 离心 10min，再次于室温下静置15min后储存于-80℃冰箱待用。血清中GDF15和CA724表达分别通过双抗体夹心酶联免疫吸附法和电化学发光法进行检测（GDF15试剂盒购自美国Novatein Biosciences公司，CA724试剂盒及Cobase 601型全自动电化学发光免疫分析仪购自瑞士罗氏公司），整个操作过程严格遵守说明书要求进行，于450nm波长处检测吸光度（A）值，借助计算机软件计算和绘制标准曲线，从而得到患者血清中GDF15含量。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验或方差分析，两两比较用LSD-t检验，计数资料以率（%）表示，比较做χ2检验，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组血清GDF15和CA724水平比较

3组血清GDF15和CA724组间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），A组最高、B组其次，C组最低。见表1。

2.2 A组患者GDF15和CA724水平与临床病理特征的关系

A组患者中，淋巴结转移及临床分期越高的患者，GDF15表达越高，差异有统计学意义（P＜0.05），淋巴结转移患者CA724表达更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 GDF15和CA724的胃癌诊断效能比较

联合使用GDF15和CA724诊断胃癌的曲线下面积（area under the curcec,AUC）、敏感性和特异性与单独应用GDF15或CA724检测胃癌比较，AUC、敏感性和特异性均增加。见表3和图1。

表1 3组患者血清GDF15和CA724水平比较（n =84，±s）

表1 3组患者血清GDF15和CA724水平比较（n =84，±s）

注：①与A组比较，P ＜0.05；②与B 组比较，P ＜0.05。

组别 GDF15/（ng/ml） CA724/（IU/ml）A组1.65±0.53 43.89±5.66 B组0.30±0.20① 13.02±2.37①C组0.14±0.06①② 3.77±0.86①②F值 534.312 1 127.624 P值 0.000 0.000

表2 A组患者不同临床病理特征分组间GDF15和CA724 水平的比较 （±s）

表2 A组患者不同临床病理特征分组间GDF15和CA724 水平的比较 （±s）

临床病理特征 GDF15 t值 P值 CA724 t值 P值年龄≤60岁 1.72±0.29 3.452 0.051 1.74±0.26 3.721 0.051＞60岁 2.75±5.33 1.31±0.64性别男0.81±0.38 4.315 0.043 2.22±3.92 37.521 0.000是1.75±0.27 63.55±2.82临床分期Ⅰ、Ⅱ 0.79±0.30 4.521 0.042 1.47±0.39 2.432 0.06439.88±6.43 2.434 0.063女1.70±0.31 42.63±3.92肿瘤直径≤ 3.5 cm 1.24±0.63 2.734 0.06132.64±3.72 3.824 0.050＞3.5 cm 1.60±0.76 36.91±4.67淋巴结转移否32.51±2.72 2.315 0.053Ⅲ、Ⅳ 1.83±0.32 37.93±5.12

表3 GDF15和CA724的胃癌诊断效能比较

图1 GDF15和CA724检测胃癌的ROC曲线

3 讨论

胃癌在临床具有较高的发病率，伴随人们生活水平的提高以及生活方式的改变，胃癌的发生率有日益增加并年轻化的趋势，到目前为止，胃癌的发病率在恶性肿瘤中仅次于肺癌，对公共健康造成严重威胁[6]。

近年来临床将早发现、早治疗作为胃癌的基本治疗原则[7]。临床诊断胃癌的方法很多，其中以病理学、内镜、影像学诊断最为常用，虽然能够取得不错的诊疗效果，但是三者都有一定的特殊性要求，不利于在临床推广和使用[8]。针对这一弊端，各级医疗机构在近几年尝试使用肿瘤标志物检测，并探讨肿瘤标志物在胃癌诊断中的应用价值。

GDF15在各种病理生理过程中发挥作用，如细胞凋亡、分化及增殖，在多种恶性肿瘤的发生、发展阶段，GDF15的表达水平均呈升高趋势[9]。GDF15作为转化生长因子-β家族中的一员，在胰腺和结肠癌等恶性肿瘤细胞中表达水平提高，且水平的高低与患者的预后呈负相关，因此可以通过检测GDF15水平评估胰腺和结肠癌等恶性肿瘤的病情[10]。GDF15参与肿瘤的发生、发展过程的机制可能有以下几点[11-13]：①GDF15能够激活成纤维细胞，通过参与成纤维细胞的功能和TGF-β发挥作用来促进胃癌的发生、发展；②GDF15影响部分信号通路的下游信号分子的表达和作用，通过对树突状细胞的成熟和功能产生抑制效果来减少肿瘤细胞的特异性免疫应答；③GDF15通过某些途径上调uPA/uPA系统活性，增强恶性肿瘤细胞的侵袭力度。

CA724作为高分子量黏蛋白分子的一种，是胃肠道恶性肿瘤的标志物，血清CA724表达和胃肠道恶性肿瘤患者临床分期呈正相关，特别是胃肠道恶性肿瘤末期，血清CA724表达会发生较大的波动，与患者预后密切相关[14]，研究也证实血清CA724水平升高是诊断胃癌最敏感的肿瘤标志物之一[15]。

在本研究中，A、B、C组的血清GDF15水平和CA724水平依次降低。A组即胃癌患者的GDF15水平升高，提示GDF15水平和是否发生淋巴结转移以及临床分期有关，CA724水平则单纯与是否发生淋巴结转移有关，本研究胃癌患者CA724水平升高，与文献报道相一致[16]，可见尽早行血清肿瘤标志物检测，对临床提高早期胃癌的检出率具有重要指导意义。

综上所述，通过检测GDF15和CA724水平对鉴别胃部病变性质具有重要指导意义，GDF15和CA724联合检测有助于提高胃癌的检出率，指导临床正确评估患者病情和预后，值得临床应用。