从时间窗到组织窗——缺血性卒中治疗的机遇和挑战

方琪

1 研究概述

2019年Stroke & Vascular Neurology发表的两篇基于MRI不同序列不匹配指导静脉溶栓的研究报道引起了脑血管界的广泛关注[1-2]。两篇文章分别应用了DWI/FLAIR、DWI/PWI和DWI/T2WI不匹配，指导时间窗不明确或者超时间窗的患者进行静脉溶栓，得到了安全有效的结果，无疑是令人振奋的。第一项研究在纳入的42例发病时间不明的患者中，进行DWI/PWI不匹配或DWI/FLAIR不匹配，最终发病时间不明组溶栓后3个月预后良好率为76.19%，与4.5 h时间窗内溶栓组的预后良好率70.96%相比，无统计学差异，结果认为在多模式MRI影像指导下，对发病时间不明的非大血管闭塞性脑梗死患者给予静脉溶栓治疗是安全有效的[1]。但是基于MRI的不匹配有其明显的不足之处，即DWI异常区既有不可逆损伤又有可逆损伤，容易高估了梗死核心，在基于MRI选择的发病时间不明确的急性卒中患者行阿替普酶静脉溶栓治疗（A Study of Intravenous Thrombolysis With Alteplase in MRI-Selected Patients，MR WITNESS）研究和基于MRI选择的醒后卒中患者静脉溶栓的有效性和安全性试验（Efficacy and Safety of MRI-Based Thrombolysis in Wake-Up Stroke trial，WAKE-UP）研究中就意识到了这一点，这两项研究的纳入标准为DWI和FLAIR同时出现高信号时才提示梗死不可逆。而在第一项研究并没有排除这种假阳性的存在[3]。另外PWI异常区包括良性血流减少区，也容易高估了半暗带[4]。第二项研究中，创新性地运用DWI/T2WI不匹配作为影像学指标来指导发病＜12 h的患者静脉溶栓，无疑让我们眼前一亮。且研究结论中，4.5 h时间窗内溶栓组和超时间窗溶栓组，90 d的预后良好率均超过了85%[2]。该研究结论所得出的良好预后远远超过经典的美国国立神经疾病和卒中研究院急性卒中静脉溶栓试验（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）（39%）和欧洲协作性急性卒中溶栓试验3（European Cooperative Acute Stroke Study 3，ECASS 3）（52.4%）。如果结论是可靠的，则基于DWI/T2WI不匹配值得进一步开展多中心前瞻性研究，以寻找到精准的组织窗评估手段。

2 时间窗的由来

目前基于循证医学证实的能够有效治疗急性脑梗死的方法只有3种：抗血小板聚集、静脉溶栓和机械取栓。简单来说，脑梗死就是血栓堵塞了血管，针对病因最为直接的方法就是清除血栓从而实现血管再通。大血管闭塞后5 min，每延长1 min就有190万神经元死亡。所以“时间就是大脑”深入人心，争分夺秒地挽救更多的脑组织，让缺血引起的神经功能缺损降到最低一直是急性期治疗的重中之重。围绕急性缺血性卒中静脉溶栓的时间窗经历了从1995年著名的NINDS研究确立的3 h到2008年ECASS 3研究确立的4.5 h，再到2012年国际卒中试验3（the third International Stroke Trial，IST-3）研究延长到的6 h，虽然目前国内外指南推荐阿替普酶静脉溶栓的时间窗仍均为4.5 h，但以上研究的发展历程揭示了人类在救治脑组织的时间窗方面一直在不断探索并取得了长足进步。

3 组织窗的出现

笔者认为，第一个真正意义上将时间窗和组织窗同时提出的研究应是2015年在NEJM发表的五大取栓阳性试验中的急性缺血性卒中患者扩展时间窗静脉溶栓联合机械取栓治疗（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）研究[5]，该研究入组的是发病在4.5 h内并且接受静脉溶栓的颈内动脉或者大脑中动脉闭塞的患者，同时CTP提示有可以挽救的脑组织及＜70 mL的梗死核心，且不匹配比例＞1.2或不匹配体积＞10 mL。因该研究明显获益，仅入组了70例患者就被提前终止。研究结论认为近端大血管闭塞并且CTP提示有可挽救脑组织的缺血性卒中患者，早期静脉溶栓联合机械取栓较单独静脉溶栓能够提高缺血区灌注，促使神经功能恢复，改善预后。该试验的独特之处在于，使用了CTP作为评判标准，将梗死核心较大、无可挽救缺血半暗带的患者排除在外。而这类患者临床预后差，事实上，在4.5 h时间窗内，未经筛选的患者中梗死核心较大的患者占10%～15%，根据该研究中的CTP成像排除标准，排除了近25%的再灌注无效患者。这个研究开始提示我们，时间窗重要，而组织窗更重要！在时间窗内筛选出合适的组织窗患者以达到更加有效的血管开通，提示并非时间窗可以“一刀切”的，此时的人们似乎已认识到组织窗筛选患者的重要性。直到备受瞩目的应用Trevo装置血管内治疗经影像和临床不匹配筛选的醒后卒中和晚就诊卒中患者试验（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）结果公布后[6]，脑血管病界掀起了轩然大波，似乎时间窗已不再是束缚临床医师做出血管开通决策的主要“枷锁”了，因为研究结论得出，对于急性前循环大动脉闭塞患者，取栓时间窗从6 h一下子扩展至24 h。DAWN研究无疑为“组织窗”这一概念奠定了一块巨大的基石，该研究结果是人类征服脑梗死的又一历史性进步。从DAWN研究的纳入标准中可以看出，其试图纳入一些症状比较严重，而影像学检查显示梗死核心体积较小的患者。理论上来说，这类患者症状严重说明已有较大范围的脑组织发生了功能障碍，而DWI或CTP显示发生梗死的体积却较小，说明尚有较多脑组织处于虽发生功能障碍但却没有最终形成梗死的状态，此时恢复血供，这部分脑组织的功能可能会恢复。

4 组织窗为缺血性卒中治疗带来了机遇

DAWN研究中，在组织窗的指导下49%的患者经治疗获得了良好预后，而基于传统时间窗指导下的治疗仅13%的患者获得了良好预后。组织窗的确立无疑扩大了再灌注治疗的适宜人群，有研究表明用组织窗代替时间窗，可以使30%的醒后卒中患者接受静脉溶栓治疗[7]。我们知道时间窗内也有组织窗已消失的病例，这类患者的比例占10%～15%，此时开通血管已经没有可以挽救的缺血半暗带，且较大的梗死核心增加了再灌注后出现症状性脑出血的风险[8]。也有超出时间窗，但组织窗仍存在的情况，此时血管再通治疗仍然能够使患者获益，但是如果按照传统时间窗的概念，此类患者可能会错失接受再灌注治疗的机会。因此仅基于固定的时间窗来指导急性脑梗死再灌注治疗有很大的盲目性和局限性，与目前提倡的精准医学相悖[9]。所以组织窗指导血管再通治疗是大势所趋！与时间窗相比，组织窗有上述诸多优势，其为缺血性卒中治疗带来了前所未有的新机遇！

5 组织窗给缺血性卒中治疗带来的挑战

组织窗的评价方法是一种基于组织病理生理学的标准，目前临床中难以直接进行评价。常用的影像学检查有CT、MRI-DWI和CTP等。梗死核心的定量评价有ASPECTS评分和梗死核心体积两种。研究显示，ASPECTS评分≥7分对应于梗死体积＜70 mL，ASPECTS评分≤3分对应于梗死体积＞100 mL[10]。侧支循环的分级评价、CTP成像脑血流量（下降至正常脑血流的30%以下为梗死核心区）和达峰时间（＞6 s为缺血区）的不匹配、MRI中DWI与PWI的不匹配、DWI与FLAIR的不匹配、梗死核心与临床症状的不匹配等都常被用来间接反映缺血半暗带的体积。如上文提及的，基于传统MRI的不匹配有其明显的不足之处，即DWI异常区既有不可逆损伤又有可逆损伤，高估了梗死核心，同时PWI异常区包括良性血流减少区，高估了半暗带，目前有些研究已注意到了该问题。另外，各大研究的评价尚缺乏统一的标准，如EXTEND-IA研究中CTP不匹配率＞1.2，且绝对不匹配区域（半暗带）＞10 mL；在Solitaire支架取栓治疗急性缺血性卒中试验（SolitaireTMWith the Intention For Thrombectomy as PRIMary Endovascular Treatment，SWIFTPRIME）中CTP不匹配率＞1.8，缺血半暗带体积＞15 mL，半暗带体积的真正阈值是多少，目前尚不清楚。因此优化组织窗的评估方法、找到精准可行的影像学评判标准是将组织窗推向新高度的必然途径也是巨大挑战！