急性穿支动脉梗死的静脉溶栓治疗现状

吴娅，李玮

穿支动脉梗死是指发生在穿支动脉供血区域的梗死，病变部位可能为载体动脉斑块或血栓堵塞穿支动脉，也可能为穿支动脉本身发生病变，包括穿支动脉近段动脉粥样硬化和终末小动脉的脂质玻璃样变。穿支动脉梗死发病机制多样化，如大动脉粥样硬化、穿支动脉口粥样硬化、小动脉玻璃样变、动脉-动脉栓塞、心源性及其他原因导致的低灌注等。临床上常见的穿支动脉包括脉络膜前动脉、豆纹动脉及脑桥穿支动脉。这三支血管行程较长，分支较多，不同病因或机制均可导致不同面积大小的梗死，症状轻重不一，易反复波动，对溶栓治疗反应的异质性大，其中轻型（NIHSS评分＜5分）卒中患者，指南也经历了从推荐溶栓到根据是否致残而区别对待的变革[1-3]。另外相当一部分患者溶栓后易发生再闭塞，或对单纯溶栓治疗不敏感[1-3]，因此如何安全有效地对穿支动脉闭塞患者实施溶栓治疗仍需进一步研究。

1 穿支动脉梗死的病理机制

穿支动脉梗死的病理机制较为多样化，主要包括以下几方面：①血管壁的动脉粥样硬化：动脉粥样硬化是最常见的血管损害，其主要的病理改变是大中型动脉内膜局部呈斑块状增厚。穿支动脉的载体动脉，如发出脉络膜前动脉的颈内动脉、发出豆纹动脉的大脑中动脉及发出脑桥穿支动脉的基底动脉的斑块可堵塞穿支动脉导致缺血坏死[4]。穿支动脉的起始部也可形成粥样斑块，导致穿支动脉的闭塞[5]。这类机制因导致穿支动脉主干的闭塞，常表现出较完全且严重的临床症状。②低灌注性脑缺血，也可称为血流动力学机制，主要包括两个方面：一种是全身灌注下降导致脑组织缺血，如心脏本身疾病或低血压等；另一种是颈部或颅内动脉严重狭窄或闭塞导致低灌注表现[6-7]。③小动脉病变：主要病理改变为穿支动脉粥样硬化及终末小动脉的脂质玻璃样变，前者常导致症状性梗死病灶，未完全堵塞时，出现穿支动脉的低灌注，可表现为反复TIA发作，出现预警综合征的表现，当完全堵塞时，出现脑梗死的临床及影像表现；后者可导致无症状性腔隙或弥漫性白质病变[8]，多与长期高血压、糖尿病有关[9]；④免疫风湿性疾病、结核、巨细胞动脉炎导致的血管炎[10]及不明病因血管炎等。目前也有研究通过影像形态学、梗死灶大小及部位来初步判定穿支动脉梗死的发病机制[11-13]，如：在脑桥旁正中供血区，梗死病灶在MRI-DWI序列上呈现为由脑桥深部延伸到脑桥腹侧表面的楔形病灶，多因基底动脉狭窄或穿支动脉开口处狭窄或闭塞所致；脑桥深部或旁中央不规则的腔隙性梗死灶则可能为穿支动脉本身脂质玻璃样变所致[12]。

2 穿支动脉梗死急性期静脉溶栓的有效性

发病4.5 h内给予rt-PA溶栓是目前缺血性卒中急性期治疗的首选方案。穿支动脉梗死患者症状轻重不一，NIHSS评分可在1～22分波动[14]。症状较轻时，患者不够重视，往往不能及时就诊，在日本的分支动脉粥样硬化（Branch Atheromatous Disease，BAD）登记研究中，仅有2%的穿支动脉梗死患者接受了静脉溶栓[15]。而对于轻型卒中是否应该溶栓多年来一直存有争议，根据欧洲协作性急性卒中溶栓试验-3（European Cooperative Acute Stroke Study 3，ECASS-3）[16]、美国“跟着指南走”[17]等研究结果，指南曾一度推荐即便是轻型卒中也应在时间窗内尽早给予rt-PA溶栓[18]，然而最近的指南对静脉溶栓时间窗内的非致残性轻型卒中（NIHSS评分＜5分）则不再推荐给予rt-PA静脉溶栓，但如果具有致残性，仍建议在时间窗内尽快积极溶栓[1]。部分穿支动脉梗死存在病情波动及易进展的临床特点，静脉溶栓效果欠佳，特别是在表现为反复频繁症状发作的内囊预警综合征的患者中，有研究显示，单纯静脉溶栓不能阻止穿支动脉梗死短时间内的病情波动及进展，其中以脉络膜前动脉梗死最为多见[19]。Park等[20]的研究筛选了81例穿支动脉梗死患者，其中9例患者接受rt-PA静脉溶栓，66.7%（6/9）的患者在溶栓后仍出现了病情进展，3个月后的极佳预后率（mRS评分0～1分）仅为22.2%。此外，一项对113例脉络膜前动脉梗死患者的回顾性分析显示，18.6%（21/113）接受rt-PA静脉溶栓的患者中，47.6%（10/21）的患者在急性期出现病情进展，未接受rt-PA溶栓患者92例，42.4%（39/92）出现病情进展，静脉溶栓组与未溶栓组比较，其病情进展的发生率及6个月的mRS评分、良好预后率（mRS评分≤2分）（61.9%vs71.7%，P=0.375）均无显著差异，提示静脉溶栓不能阻止脉络膜前动脉梗死的病情进展及改善其预后[21]。Deguchi等[22]从152例穿支动脉梗死患者筛选出发病后3 h内到院的21例患者（豆纹动脉19例，脑桥穿支动脉2例），其中有8例患者（均为豆纹动脉梗死）接受rt-PA（0.6 mg/kg）静脉溶栓，有6例（75%）在给药后60 min症状明显改善，但有4例（67%）患者在24 h内发生症状的反复及进展，3个月后75%的患者获得良好预后（mRS评分0～2分），表明对于穿支动脉梗死患者，静脉溶栓可在短期内改善临床症状，虽易出现症状的反复及进展，但3个月预后较好。有研究将脉络膜前动脉梗死病灶做了进一步区分，将DWI上累及3个或以上层面且直径＞15 mm的梗死灶定义为大面积的脉络膜前动脉梗死，认为大面积脉络膜前动脉梗死是发生临床进展的高危亚型，在118例大面积脉络膜前动脉梗死患者中有15例（13%）患者接受了rt-PA（0.6～0.9 mg/kg）静脉溶栓，仅有1例（6.7%）出现临床进展，未接受静脉溶栓有103例，其中发生临床进展的有46例（45%），临床进展组患者3个月的mRS评分明显高于临床未进展组的患者（2.9±1.7分vs2.3±1.7分，P=0.008），提示大面积脉络膜前动脉梗死患者静脉溶栓临床疗效更好，可降低病情进展的风险，改善90 d功能预后[14]。

上述研究中，大部分接受rt-PA溶栓的穿支动脉梗死患者最初都经历了神经系统症状的改善，但相当一部分患者在改善后又出现了神经功能恶化及症状波动，但因出血转化引起恶化者较少，大多数可能为血管再闭塞所致。有研究发现，rt-PA本身可通过激活纤溶酶原来溶解血栓。凝血酶为强效血小板激活剂，可将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，而活化的血小板分泌纤溶酶原激活物抑制因子-1可中和rt-PA的作用[23-24]。在rt-PA给药后，抑制血小板功能对于维持小直径分支动脉血流非常重要，这可能对穿支动脉的再闭塞有一定的预防作用。已有研究在这方面也做了初步的探索，在急性缺血性卒中患者rt-PA静脉溶栓后早期静脉使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂替罗非班，可有效降低症状复发率，提高良好预后[25]，特别是表现为内囊预警综合征的穿支动脉梗死患者[19]，静脉溶栓联合强效抗血小板药物可能是有效且安全的治疗方案[19]。虽然目前的研究结果存在差异，但对于致残性的穿支动脉梗死，仍倾向于首先给予积极的静脉溶栓干预[26-27]，在此基础上联合抗血小板或抗凝治疗有可能是提高穿支动脉溶栓效率的可行方案。

3 穿支动脉梗死急性期静脉溶栓的安全性

根据目前研究，穿支动脉梗死急性期静脉溶栓导致的颅内出血率较低。Deguchi等[22]的研究中，穿支动脉梗死患者rt-PA静脉溶栓后无其他系统性出血，只有1例患者（1/8，13%）出现症状性颅内出血，但该研究样本量少，出血发生率高可能是样本量小所致的偏倚。WU等[14]的研究中所有接受静脉溶栓的大面积脉络膜前动脉梗死患者均未发生颅内出血性转化及其他皮肤、黏膜、消化道、尿道等出血，在未溶栓组，有1例（1/103，1%）患者出现无症状性颅内出血转化。对表现为内囊预警综合征的穿支动脉梗死患者的溶栓研究也发现，溶栓后即便早期联合静脉抗血小板药物也具有较好的安全性（颅内出血转化率为0），并不增加出血风险。综上，相比整体急性脑梗死患者rt-PA静脉溶栓的出血转化率（4%～18%）[28-29]，穿支动脉梗死患者接受静脉溶栓出血转化风险较低，即便是较大面积的脉络膜前动脉梗死也不易发生出血转化。从这一角度考虑，对于高致残风险的穿支动脉梗死，应积极给予静脉溶栓，必要时可早期联合其他抗栓措施，以减少症状波动或恶化，提高穿支动脉梗死患者的溶栓有效率。

综上所述，穿支动脉梗死临床表现异质性较大，与其不同的病理机制及受累部位相关。轻型非致残的穿支动脉梗死不推荐rt-PA静脉溶栓，可仅给予抗血小板药物治疗。但更值得注意的是相当一部分穿支动脉梗死患者的预后不稳定，对单纯溶栓反应欠佳，考虑到此类患者溶栓后出血风险相对较低，安全性高，因此对于有溶栓适应证者在积极进行溶栓的同时早期联合使用抗血小板、抗凝药物等有可能相对安全地提高患者溶栓获益程度，但目前尚有待高证据级别临床研究加以验证。

【点睛】轻型非致残的穿支动脉梗死不推荐rt-PA静脉溶栓，可仅给予抗血小板药物治疗。对于有溶栓适应证者在积极进行溶栓的同时早期联合使用抗血小板、抗凝药物等有可能相对安全地提高患者溶栓获益程度。