鼻咽癌分期的演变与未来发展

郭蕊 马骏

鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤之一，全球40%以上病例发生在我国，其中我国华南地区及香港发病率最高［1］。随着 MRI的普及，精确放疗技术以及化疗等综合治疗的应用，鼻咽癌5年总生存率已由20世纪90年代初的60%提高到目前的80%以上［2-4］。鼻咽癌预后评估及临床治疗决策主要基于TNM分期系统：通过临床及影像学资料描述原发肿瘤局部侵犯程度（T）、区域淋巴结转移范围（N）和有无远处转移（M）［5］。自1952年Geist和Portman提出TNM分期标准以来，国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）与美国抗癌协会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期都经历了多次更新。1988年，以上两个机构的分期系统进行统一，形成了UICC/AJCC第四版分期［6］。但由于欧美国家（鼻咽癌低发区）与我国及东南亚国家（鼻咽癌高发区）鼻咽癌的病理学特点不同，因此我国内地使用自己的分期系统，而中国香港及东南亚国家则多使用何鸿超先生提出的何氏分期［7］。其中，1997年修订的第五版UICC/AJCC分期是鼻咽癌分期演变的里程碑，首次集东西方各家分期（包括UICC/AJCC第四版分期和香港何氏分期）长处于一身，在国际上得到广泛认可，不同治疗中心的治疗结果也得以比较［8］，于此同时停止使用何氏分期。此后，分别于2002年和2009年更新了鼻咽癌UICC/AJCC第六版及鼻咽癌UICC/AJCC第七版分期（以下简称“第七版分期”），而最新的鼻咽癌UICC/AJCC第八版分期系统（以下简称“第八版分期”）于2017年1月已在临床上推广使用［9］。国内鼻咽癌临床分期也经历了从1959年的天津分期到“鼻咽癌2008年分期”的更新［10］。2017年7月1日，中国鼻咽癌临床分期工作委员会专家组推荐，新的中国鼻咽癌分期2017版与第八版分期保持一致，利于分期标准的统一和国内外交流［11］。至此，第八版分期成为鼻咽癌临床分期的“金标准”。本文就鼻咽癌分期的演变进行总结，并就其未来发展作一分析。

1 第七版分期的修订

第七版分期确立了MRI作为鼻咽癌分期局部及区域评价的首要手段，修订内容如下：⑴将肿瘤侵犯口咽和（或）鼻腔且无咽旁间隙侵犯者由原来第六版的T2a期降为T1期，咽旁间隙侵犯归为T2期。多项研究证实鼻咽癌第六版分期中的T2a亚组与T1期无差异，而T2b期较T1期患者的局部失败、远处转移以及疾病相关死亡风险增加，因此T2b期归为T2期［12-14］。⑵咽后淋巴结受侵不论单双侧均归为N1期。鼻咽癌UICC/AJCC第六版分期中，未提及咽后淋巴结归属，导致各肿瘤中心定义不同。MA等［15］分析749例鼻咽癌的CT资料，发现以最小径≥5 mm作为咽后淋巴结转移诊断标准，且N0期中合并咽后淋巴结转移的患者不论单双侧咽后淋巴结是否受侵，其预后均接近N1期。TANG等［16］在924例鼻咽癌MRI资料分析中也证实了这一修订意见。

2 第八版分期改进之处

第八版分期主要进行了以下改进：⑴T0分期的纳入。由于绝大部分（约98%）鼻咽癌病理类型为非角化型或未分化型，且与EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）密切相关［17］。因此，第八版分期认为EB病毒阳性原发灶不明的颈部淋巴结转移癌来源于鼻咽，并在分期标准中将其增加为T0亚组［18］。⑵明确了咀嚼肌间隙、椎前肌归属问题。第七版分期中咀嚼肌间隙定义为T4期，而第八版中为了避免咀嚼肌间隙、颞下窝等概念混淆，不再使用这两种概念，而是将其分为两个层次：一是翼内肌和翼外肌，连同椎前肌被定义为鼻咽旁肌肉（adjacent muscles involvement），归为T2期；二是翼外肌外侧缘以外的软组织定义为T4期［19］。⑶进一步规范了分期评估的手段。第七版分期中测量颈部淋巴结大小仍然采用触诊淋巴结的最大径，存在主观性及不确定性；第八版N分期中，颈部淋巴结最大径定义为MRI上轴位、矢状位或冠状位任一断面上所测量的最大径；对于融合淋巴结，则测量融合后的整个淋巴结中心所在层面上的最大径。⑷N分期中纳入颈部淋巴结RTOG分区等新概念。第七版分期采用体表标志定义颈部淋巴结转移水平，第八版分期系统采用了RTOG颈淋巴结分区标准，并在此基础上简化为环状软骨下缘作为下颈分界；如出现颈淋巴结跨区转移，则以淋巴结下缘跨入的分区作为界定N分期的标准［20-21］。⑸简化了分期。将原分期N3a期和N3b期合并，统一归为N3期；将原分期Ⅳa期和Ⅳb期合并，统一归为Ⅳa期。

此外，鼻咽癌UICC/AJCC分期系统在循证医学的基础上进行了多次修订，分期结构也发生了一系列变化。中山大学肿瘤防治中心马骏教授团队回顾性分析了2009年11月至2012年6月在其中心接受调强放射治疗的1 901例初诊无转移鼻咽癌患者，结果显示：针对鼻咽癌UICC/AJCC第六版分期到第八版分期的修订，T分期中，1.3%（25/1 901）单纯口咽和（或）鼻腔受侵的患者，由第六版分期中的T2a期降为第八版分期的T1期；在N分期中，22.6%（430/1 901）N0期中合并咽后淋巴结受侵的患者归为第八版分期的N1期；由于影像学以环状软骨下缘作为下颈分界，5.6%（107/1 901）患者由第六版分期的N1/2期升为第八版分期的N3期；在总分期中，2.7%（52/1 901）的患者由第六版分期的Ⅰ期升为第八版分期的Ⅱ期，1.3%（24/1 901）由Ⅱ期升为ⅣA 期，3.2%（61/1 901）由Ⅲ期升为ⅣA期，此外0.5%（9/1901）的患者由第六版分期的Ⅱ期降为第八版分期的Ⅰ期。而在分期结构调整的基础上，患者的治疗策略也发生了相应的变化。

3 影像学诊断新进展

MRI、CT、B 超、PET/CT 与放射性核素骨扫描等医学影像技术发展迅速，在鼻咽癌诊疗中有着广泛且重要的应用价值。其中MRI是评估鼻咽癌T分期最好的影像技术［22］，诊断局限于鼻咽内早期肿瘤的敏感性达100%，特异性和准确性均达到95%［23］，这对确定精确放疗的靶区极为重要。MRI对鼻咽周围结构侵犯的评估也明显优于CT和PET/CT［24-25］。以往孙颖等［25］研究发现，第六版UICC/AJCC分期中，MRI的应用使39.6%的患者T分期发生改变（36.0%升级，3.6%降级）；9.2%的患者N分期发生改变（5.6%升级，3.6%降级）；37.6%的患者总临床分期发生改变（33.6%升级，4.0%降级）。在N分期中，MRI对鼻咽癌咽后淋巴结转移的检出率同样高于CT［26-27］。但PENG等［28］研究发现在诊断直径≥5 mm和＜10 mm的颈部小淋巴结中，PET/CT较MRI更有效，可使28.7%的N分期和9.8%的总分期发生变动。这一结果为颈部小淋巴结的临床诊断提供了新思路，但仍需包括病理学评估在内的研究证实。在M分期中，PET/CT对远处转移灶的敏感性和特异性较高，检出率明显高于常规分期检查（例如胸部X线、腹部超声、全身骨显像检查）［29］。YEN 等［30］报道 12.9%的患者常规检查分期诊断为M0，但PET/CT检测出远处转移，敏感性和特异性分别为100.0%和86.9%。CHANG等［31］同样发现14.7%的初诊鼻咽癌已发生远处转移，而常规检查仅发现其中4.2%的患者，但是PET/CT诊断远处转移灶的敏感性、特异性及准确性均较高，分别为 100.0%、90.1%和91.6%。LAW等［32］发现结合PET/CT检查，33%的患者治疗策略受影响，其中8%的患者发现远处转移，25%的患者N分期升级或发现淋巴结转移。由此可见，PET/CT是M分期诊断的理想技术，但费用高且造影剂具有辐射，难以常规应用。因此，对不同风险程度的鼻咽癌患者进行个体化检查，提高诊断准确率是制定治疗策略的关键。

4 尚未解决的问题

在循证医学基础上，第八版分期提出了一系列新的观点和改进措施，但分期系统中仍有一些问题尚待解决。

4.1 T0分期的修订

第八版分期认为EBV阳性的原发灶不明颈部淋巴结转移癌来源于鼻咽，并在分期标准中将其增加为T0亚组。这一修订条目的证据级别为Ⅲ级，但是目前仍存争议。实际上，EBV不仅与鼻咽癌有关，也与淋巴上皮样瘤样癌有关，后者起源于鼻咽外的黏膜部位，包括唾液腺、口咽、鼻窦和非头颈区域等［33］。此外，淋巴上皮样瘤样癌在形态上与未分化的鼻咽癌相似且颈部淋巴结转移的发生率很高。LUO等［34］研究发现，EBV阳性的颈部淋巴结转移患者中，52.3%的原发灶为鼻咽，24.8%为腮腺，7.9%为肺，3.4%为鼻腔和鼻窦，1.1%为口腔，1.1%为眼，0.4%为肝，因此认为原发灶可能不仅局限在鼻咽，也可能来源于头颈其他部位或非头颈部位。因此，鼻咽癌分期系统中T0亚组的确切定义尚需进一步探讨。

4.2 颈椎及腮腺受侵的预后价值

颈椎和腮腺侵犯在以往分期版本中并未提及，第八版分期首次将其纳入，其中颈椎受侵归为T3，腮腺受侵归为T4。目前这一修订的支持依据略单薄，而且在修订中并未提及其证据级别。以往报道中鼻咽癌颈椎及腮腺受侵的概率＜5%［35］。PAN 等［19］研究报道，包括翼外肌以外的软组织、下咽、眶尖、腮腺在内的结构受侵的患者总生存率较差，与颅内侵犯和（或）颅神经受侵的预后相当（68% vs 73%，P=0.816），同时翼突受侵的患者预后也与颅底和（或）颈椎受侵的患者相当（86% vs 79%，P=0.186）。但该研究并未单独就这两个结构进行预后分析，目前也尚无文献研究腮腺、颈椎此类罕见侵犯结构的预后价值及在分期中的归属。因此，颈椎、腮腺在分期中的确切归属还需更多证据支持。

4.3 N分期的参数

鼻咽癌颈部淋巴结转移特征包括活动度、大小、侧数、部位和数目等，这些因素均可影响预后。但是因转移淋巴结各参数之间相互影响，淋巴结大小是否具有独立的预后意义一直存在争议。来自中国香港地区5 000例初诊无转移鼻咽癌的研究结果显示触诊淋巴结最大直径为6 cm是独立的预后因素［36］，因此触诊淋巴结最大直径＞6 cm被定义为N3a期，且一直沿用至第七版分期。第八版分期继续保留了淋巴结大小这一因素，但是首次用MRI测量淋巴结最大径代替以往触诊最大径。但是值得注意的是，影像学测量与触诊测量数值之间可能存在差异，因此将以往触诊淋巴结最大径临界值6 cm直接沿用于影像学测量是否合理还需进一步研究证实。

此外，淋巴结包膜外侵在第八版分期中被引入其他头颈部肿瘤N分期系统。但鼻咽癌由于特殊的生物学行为及以放疗为主要根治手段，包膜外侵主要依赖影像学而不是病理学。MAO等［37］对924例MRI诊断的鼻咽癌患者进行分期研究，发现颈部淋巴结部位、单或双侧、包膜外侵犯为独立的预后因素，并建议N分期因素仅包括颈部淋巴结部位，单或双侧，包膜外侵犯。LI等［20］随后的研究显示单因素分析中淋巴结水平，单双侧，包膜外侵是鼻咽癌的预后因素，但多因素分析中仅发现淋巴结水平（环状软骨为界）是独立预后因素。因此，鼻咽癌包膜外侵在当前治疗模式下是否需纳入分期，如何纳入分期及其评估标准仍待进一步探讨。

4.4 腮腺淋巴结转移的预后价值

鼻咽癌的淋巴结转移是由上而下循序性的，跳跃性转移率＜5%，最常见的转移区包括咽后间隙，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ级，Ⅰb 及腮腺淋巴结（PLN）［38-40］。腮腺淋巴结区域在最新的国际共识准则中被规定为ⅤⅢ区，但第八版分期系统中未明确定义其归属。ZHANG等［41］报道腮腺淋巴结转移在初诊鼻咽癌中的发生率为1.2%（21/1 811），也是鼻咽癌的重要预后因素，发生腮腺淋巴结转移的患者与目前分期系统中N3期的预后相似。XU等［42］研究也显示了类似的结果。随后一项纳入10 126例初诊无转移鼻咽癌的大样本回顾性分析发现腮腺淋巴结转移与无远处转移生存及区域复发生存相关，且初诊发生腮腺淋巴结转移的患者预后与目前分期中的N3期患者相当，这可能导致这些患者的治疗策略发生改变［43］。因此，腮腺淋巴结转移在分期中的归属也仍需进一步阐明。

5 未来发展方向

目前鼻咽癌分期主要基于解剖结构，理论基础是恶性肿瘤发生时间越长，肿瘤体积越大，可能侵犯的解剖范围越广，治疗效果越差。但随着诊断方法及治疗水平的发展，分期系统也需要不断修订完善。

5.1 简化分期

在当前治疗模式下鼻咽癌的局部控制率已经达到90%～95%［44-45］，因此对局部控制价值较大的T分期参数权重可能发生变化。以往在对第八版分期的评价研究中，T2期与T3期的预后难以区分，建议将T2期和T3期合并［46］。TANG 等［47］利用多中心数据评估了第八版分期的预后价值，结果与以往研究相似，建议将T2期和T3期合并为T2期，并进一步提出了新的简化分期：T1N0为Ⅰ期，新T1N1/T2N0-1（第八版分期中 T1N1，T2N0-1，T3N0-1）为Ⅱ期，新 T3N0-2/T1-2N2（第八版分期中T4N0-2，T1-3N2）为Ⅲ期，新T1-3N3（第八版分期中T1-4N3）为ⅣA期，结果发现重新聚类后的分期可更好区分预后。

5.2 纳入解剖结构以外的其他预后因素

以往多项研究主要致力于探索可能纳入鼻咽癌分期的临床及分子预后指标。临床因素方面，原发灶大小是肿瘤分期中的重要指标，以往研究表明鼻咽癌原发灶体积与预后呈负相关［48-52］。由于鼻咽癌的特殊浸润性生长方式，肿瘤大小测量难度大，而体积勾画测量需耗费大量人力和时间，且肿瘤体积的评估和分级尚未统一，因此鼻咽癌体积一直未纳入分期。GUO等［48］研究发现将肿瘤体积纳入T分期后预后的预测能力明显提高。目前人工智能靶区勾画的发展为肿瘤体积纳入分期提供了可能。此外，随着分子诊断技术的发展，还发现了一些具有潜在预测预后能力的新的分子标志物，如细胞EBV DNA、miRNA、EBV miRNA、LDH等［53-56］。其中，EBV DNA表达水平的检测技术在临床上已得以较好应用，且EBV DNA已被证实是鼻咽癌高危人群筛查、预后预测、疗效评估及复发转移监测的重要分子指标［57-61］。LEUNG 等［59］研究发现血浆EBV DNA具有独立的预后意义，认为可将其引入鼻咽癌分期系统。GUO等［61］利用979例初诊无转移鼻咽癌患者资料提出纳入EBV DNA的新分期系统，在验证组（550例）中证实分期系统纳入EBV DNA后预后区分更优，且其风险一致性，组间差异性及预后预测能力明显提高。但目前不同中心的EBV DNA检测试剂、实验方法、实验环境以及具有临床意义的临界值均存在较大差异［58］，因此EBV DNA检测标准化将为这一因素纳入分期并广泛应用奠定基础。

尽管研究显示鼻咽癌第八版UICC/AJCC分期较原第七版能更好地预测预后、指导治疗［46］，但随着诊断方法及治疗水平的发展，分期系统仍需不断修订完善。在循证医学的基础上不断完善分期，使其更好地适应精准治疗的发展是未来分期修订的方向。