药物成瘾：脑可塑性机制与靶向干预

袁逖飞

（上海市精神卫生中心，上海交通大学医学院，上海 200030）

药物成瘾是一种慢性、复发性大脑疾病［1］。目前，全球约有5%的人群使用成瘾药物［2］。在中国，有约240 万的毒品使用者，而估算总吸毒人员则可能超过1 300 万人［3］。药物成瘾具有强迫性药物使用、不顾负面结果、以及药物治疗效果有限等特点，与之相关的大脑结构和功能均发生异常，是脑科学与公共卫生的难题之一，给个人、家庭和社会经济发展带来了巨大的负担［4］。药物成瘾的形成涉及多种条件强化学习与记忆的过程，用药的情境记忆可以持续多年甚至终身，是复吸的主要原因［5］。成瘾严重程度分为轻度，中度到重度，但无论何种严重程度，似乎都有恢复健康的可能。其中，脑内突触传递的可塑性变化被认为是成瘾“记忆痕迹”的关键细胞机制，逆转相关可塑性的干预研究有望对成瘾记忆产生操纵与擦除的效果［6-7］。神经可塑性（neuroplasticity）也被称为大脑可塑性，主要指神经系统在整个生命过程中不断适应变化的能力。从发育到成年，从神经元到整个大脑，可塑性存在于神经系统的整个时间和空间尺度上。行为、环境刺激和情感活动都可以通过活动依赖性的可塑性引起神经系统的变化［8］，这对学习、记忆和健康都有重要意义。在神经元水平上，突触可塑性指的是神经元之间的连接变化，如：长时程增强（long-term potentiation，LTP），长时程抑制（long-term depression，LTD）［9］，非突触可塑性指的是神经元内在兴奋性变化。我们团队的工作围绕药物成瘾的脑可塑性机制与靶向干预开展。在不同的药物成瘾动物模型上鉴定相应的环路、细胞与分子改变，进一步利用多种转化手段（非侵入脑刺激、神经电生理学）在临床上求证，以此拓展探索新型的药物成瘾靶向干预手段，获得了一系列原创性成果，近3 年以通讯或共同通讯作者发表在《Nature Neuroscience》［10］Science Advances》［11］《JAMA Psychiatry》［12］《Molecular Psychiatry》［13］《Biological Psychiatry》［14-15］等杂志上。

过去20 年中，系统的动物实验研究证实，药物成瘾的过程中（初次暴露、逐步进展、戒断和复吸），大脑发生了一系列可塑性变化［16-17］。首先，单次成瘾药物暴露即可以引起中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）多巴胺神经元上兴奋性突触的增强，产生类似LTP［18］。该可塑性在成瘾中至关重要，控制了伏隔核等脑区在成瘾药物慢性暴露中的进一步可塑性变化［19］。在接受大约五次成瘾药物注射后，伏隔核（nucleus accumbens，NAcc）内大约一半的神经元会呈现出可塑性变化；这一类神经元是表达多巴胺受体1的中型多棘神经元（medium spiny neuron，MSN），并与VTA 脑区形成直接投射关系［20］。在时间更久的成瘾药物暴露模型（如10 d以上的自身给药训练）或戒断模型中［21］，皮层区域（额叶皮层、运动皮层）也会出现不同类型的突触传递可塑性变化，伴随了相应的分子与信号传递变化［22，13］。这一系列的证据表明，药物成瘾的形成包含了多个脑区逐步出现多种可塑性变化的过程。相比于动物模型，临床成瘾病人的脑与认知功能改变较为复杂。成瘾药物的使用过程中的非条件刺激涉及混合种类、频率、浓度等多种参数，条件刺激涉及在多种现实场景中出现，长达几十年，且伴随了丰富的心理活动和社会交往过程［23］。成瘾患者是否伴随了类似的脑可塑性变化？这些潜在的功能变化是否与特定的临床症状相关？如何精准测量相应脑可塑性与神经环路功能变化？这些问题都成为影响临床转化研究成功与否的关键。我们团队在多年动物实验研究的基础上，探索了使用非侵入脑刺激技术作为探针，结合电生理技术对人体皮层功能变化进行描绘式测量，转化验证动物实验的研究结果，并证明其临床价值。非侵入脑刺激技术可利用声、光、电、磁等手段，诱发脑区或相应神经环路的激活，并通过相连接的脑功能网络影响远端环路。当同步进行电生理或影像数据采集时候，单脉冲的脑刺激引起的脑网络激活可为网络连接图谱提供证据；在获取脑功能连接强度的基础上，进一步的可塑诱发刺激可提供皮层不同脑区连接的可塑性，进而反映大脑不同区域的功能差异等指标。

1 成瘾中皮层可塑性改变的转化证据

通过对甲基苯丙胺（冰毒）自身给药的大鼠成瘾模型进行行为学、脑片电生理记录、和分子生化分析，发现成瘾动物在运动皮层出现了显著的双向可塑性下降（既不能形成LTP，也不能形成LTD）［13］。皮层可塑性的变化，在行为学上反映为运动学习能力的下降，不能形成稳定运动能力。这一系列变化，可能与N-甲基-D-天冬氨酸（Nmethyl-D-aspartate，NMDA）受体的一种谷氨酸（GluN3A）亚基蛋白的出现相关。以往的发现［24］证明，含有GluN3A 亚基的NMDA 受体对钙离子通透性较差，因此可能逆转了经典NMDA 受体的可塑性开关功能，影响了可塑性的发生。

利用非侵入脑刺激技术，可以进一步将皮层可塑改变的观点在成瘾患者上转化验证。通过在正常被试或甲基苯丙胺成瘾患者的运动皮层上进行10 Hz（高频刺激，被认为诱发LTP）或者Theta爆发刺激（continuous theta burst transcranial magnetic stimulations，TBS，被认为诱发LTD）的刺激，我们观察到正常被试可以出现双向的可塑性，皮层可以诱发出LTP 或LTD；但是甲基苯丙胺成瘾患者的皮层则出现了与成瘾动物类似的双向可塑性改变，且可塑性的改变程度与渴求等临床症状的严重程度呈现线性相关；在视觉导引的运动学习任务中，成瘾患者也出现了相应的损伤［13］。这些证据表明：①成瘾患者运动皮层伴随可塑性损伤；②运动皮层可塑性损伤可能与成瘾患者的行为调整失常、不易改变等特质相关。

甲基苯丙胺等属于新型毒品是兴奋剂，通过阻断多巴胺等递质的回收引起多巴胺增加，令使用者产生高度愉悦、亢奋等感觉［25］；而传统的阿片类毒品如海洛因则通过抑制大脑中的中间神经元，抑制多巴胺神经元产生间接兴奋作用，伴随多巴胺累积与一定的镇静作用［26］。那么不同成瘾药物从体内代谢后，在大脑里是否留下了类似的“痕迹”或可塑性变化呢？另一组海洛因成瘾者与相应对照组的研究显示，海洛因成瘾者也出现了类似的皮层可塑性损伤［14］。这些证据提示，药物成瘾者可能伴随着类似的皮层可塑性改变，这些生理改变可能与其强迫性用药等特征行为有一定相关性。斯坦福大学Amit Etkin 教授在《科学—转化医学》杂志专文［27］评价这些发现：“以前只有动物实验证明成瘾药物可以改变脑可塑性，本研究是首次在人体上证明该观点”；“给可塑性为靶点的经颅磁刺激治疗药物成瘾指出了令人激动的未来方向”。

对单一皮层的可塑与功能探索具有局限性。进一步，可以通过结合经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）与脑电同步记录，对全脑皮层连接图谱进行绘制探索。这些研究可以发现不同类似药物成瘾者伴随的不同的脑区功能改变与连接网络重塑。这些改变可能为阐明药物成瘾者皮层功能变化机制提供了更多证据，也为药物成瘾者脑功能的精准评估和康复测量提供了重要线索。

2 基于皮层可塑性的药物成瘾干预

皮层功能的改变伴随了系列行为的变化，因此针对皮层功能和可塑性的干预有望为疾病治疗提供相应策略。非侵入的神经调控技术如TMS 或经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）已经在在过去的十多年中已被广泛应用于强迫症［28］、抑郁症［29］、精神分裂症［30］、中风后运动障碍［31］等脑疾病的治疗。基于可塑性变化的系列证据，我们针对不同皮层区域的多模态的神经调控成瘾干预尝试。

系列的脑成像研究发现，在药物成瘾者中左侧背外侧前额叶代谢降低，并伴随了可塑下降［32］。因此以提高该区域皮层功能的重塑型干预刺激有望对药物成瘾产生治疗效果。在一项研究中［14］，我们选择左侧背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC）为靶点，针对一群吸毒史达平均15年的海洛因成瘾患者，进行高频重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS，10 Hz）。随机分组后，接受真刺激的成瘾者表现出主观渴求的快速降低，而接受伪刺激的对照组没有产生任何效果。在单次10 min 的刺激结束后30 min 后即可观察到该效果，而连续5 d 的治疗则产生了更显著的作用。

在另一项研究中，同样选择左侧dlPFC 为靶点，对于戒断早期（平均戒断197.1 d）的甲基苯丙胺成瘾者进行高频rTMS 刺激（10 HZ，刺激5 s，间隔10 s，共10 min，2 000 个脉冲），可以有效缓解他们的系列戒断症状（焦虑、抑郁、睡眠问题、渴求等）［33］。其中，渴求的降低与睡眠的改善呈现显著的线性相关。此外，对于生理脱毒后的甲基苯丙胺成瘾者干预发现，睡眠的改善与焦虑、抑郁的变化也呈现显著的相关性。这些证据都提示，针对额叶皮层的rTMS 刺激成瘾干预带来了综合性的变化，会伴随多个神经环路的重塑等，改善整体健康水平。

此外，利用tDCS 同步抑制双侧半球的前额—顶—颞叶联合区，海洛因成瘾患者对药物的渴求迅速降低［34］。这些证据为多模态的神经调控成瘾干预提供了初步证据。利用神经调控技术逆转药物成瘾引起的皮层可塑性变化，能够有效降低成瘾患者对药物的渴求度以及其他负性症状。神经调控技术的绿色、安全、非药物特点使其可以较好地融入成瘾康复体系，因此为预防复吸提供了重要而实用的手段。

3 总结与展望

非侵入脑刺激可以为药物成瘾的转化研究提供可靠且有效的技术手段，弥补动物模型研究的不足，并进一步提供个体化的脑区功能精准测量。不过目前靶向干预的主要问题在于干预参数的设置［35］。首先，目前最常采用的干预脑区为左侧dlPFC，这是来自经验和部分文献的建议，但目前尚不能确定该区域为最佳刺激脑区，对不同成瘾物质和成瘾的阶段，dlPFC 的干预是有效的吗？其次，干预模式的选择上，目前TMS 和tES 的干预模式快速发展，发展出了频率可调，多点位的网络刺激，有望应用于成瘾者的精准干预。再次，可塑性是状态依赖的，人类个体差异带来的影响因素对精准干预提出了新挑战。

针对上述3 个问题，通过结合皮层电生理的同步研究，TMS 与脑成像设备同步，如TMS+fMRI/PET 等，可测量不同脑区、皮层-深部脑区等神经环路在正常与疾病状态下的潜在区别［36］，以提供干预的直接目标脑区。通过神经科学技术拓展TMS/tES 对神经网络的认识，可提高网络调节的效用。此外，在提升脑刺激干预有效性方面，已经有大量的证据解释了脑刺激引起皮层功能变化个体差异的机制（基因型、脑区状态、脑区功能连接、激素水平等）［37］。这些研究有助于进一步提升刺激的效果和持续性，并最终为精准干预和有效干预的策略制定提供基础。

综上所述，药物成瘾是综合性的脑疾病，伴随了复杂的脑网络环路变化。基于可塑性理论的精准干预，则有望全面改善成瘾与共病症状，并最终为防止复吸提供实际有效的方案。