妊娠期糖尿病的诊断及治疗

胡 艳 孙江川 常淑芳

(重庆医科大学 重庆 400016)

近年来，妊娠期糖尿病的患病率逐年上升，它不仅会影响孕妇的持续妊娠，还会严重威胁下一代的健康。因此，降低妊娠期糖尿病发生事件的风险的方法已成为临床关注的焦点。合理的早期诊断及综合治疗将有助于降低血糖并稳定病情。本文的目的是分析妊娠期糖尿病的临床诊断和治疗方法，希望为临床医护人员认识妊娠期糖尿病提供一些帮助。

一、关于妊娠期糖尿病概述研究

Yao et al认为，妊娠期糖尿病(GDM)指在怀孕期间，由于胰岛素拮抗剂的增加，胰岛素分泌受限的孕妇无法补偿生理变化，从而导致葡萄糖耐量降低或血糖升高[1]。在最初阶段，不同地区使用不同的诊断标准，GDM在不同地区的患病率有所不同。2010年，国际妊娠和糖尿病研究组织(IADPSG)提出GDM诊断标准：所有孕妇在妊娠中后期进行75g口服葡萄糖耐量实验(OGTT)筛查GDM，分别在空腹、口服葡萄糖后1小时和2小时检测血糖水平，只要在某个点的血糖水平超过标准，即可诊断为GDM。GDM是常见的妊娠并发症之一，临床以糖和脂类代谢紊乱为特征，严重威胁着母胎围产期结局和新生儿出生后的长期生长发育；临床数据统计，至少有30%的GDM病史妇女在以后的妊娠中有GDM复发的可能；而GDM孕妇以后患二型糖尿病的风险大约是正常孕妇的7倍；GDM孕妇后代患巨大儿的发病率约为15～45%，远高于正常孕妇的3倍[2]。迄今为止，GDM的发生机制尚不明确，也未见到GDM特异性标记靶点的研究报道。关于GDM的发病机制目前存在两种主要的观点：胰岛素抵抗和胰岛p细胞功能障碍。

白敦红指出，目前尚无关于妊娠糖尿病病因的确切结论[3]。但是，一般认为妊娠糖尿病的病因与孕妇的胎盘催乳素，肾上腺糖皮质激素，催乳激素和孕酮升高有关。但是，近年来许多专家指出，妊娠糖尿病的发生是在特殊的身体环境中多种因素共同作用的结果，与遗传、环境和饮食运动密切相关。薛燕妮在临床实践中发现，孕妇本身是妊娠糖尿病的最重要因素，年龄在35岁及以上的孕妇妊娠糖尿病发生的可能性较高。同时，若孕妇的生产次数大于2，则可能性更大[4]。此外，随着生活水平的提高，孕妇体重及孕期增长体重的增加，肥胖越来越成为妊娠糖尿病的重要危险因素。如果孕妇本身有糖尿病家族史，则导致妊娠糖尿病的患病率增加。

二、妊娠期糖尿病的诊断

1964年，O'Sullivan和Mahan首次提出了GDM的诊断标准，即100g口服葡萄糖耐量试验。具体方法是：在空腹服用糖100g后的1h，2h和3h测量血糖，其临界值分别为90mg/dl，165mg/dl，145mg/dl和125mg/dl。两项或两项以上异常即可确诊为GDM。随后，O'Sullivan等人提出了50g葡萄糖耐量试验。具体方法是：空腹摄取50克糖，并在1小时后测量血糖。如果达到7.2 mmol/L或更高，请执行100g葡萄糖耐量测试，然后，在糖负荷后1小时将血糖阈值更改为7.8mmol/L，即传统“两步法”[5]。1979年，美国国家糖尿病数据研究小组(NDDG)修改为空腹血糖截止为5.8mmol/L，葡萄糖负荷后1h，2h和3h的血糖截止分别为10.6mmol/L，0.2mmol/L和8.1mmol/L，可以诊断出GDM。1982年，在Carpenter的推动下，空腹血糖、葡萄糖负荷后1h，2h和3h的血糖临界值分别变为5.3mmol/L、10.0mmol/L、8.6mmol/L和7.8mmol/L。1998年，美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)糖负荷量改为75g，并不再检测葡萄糖负荷3h后血糖。1999年，世界卫生组织(WHO)在大量专家讨论后，将空腹血糖＞7.0mmol/L或2h血糖＞11.1mmol/L作为GDM的确诊界点。

由于上述标准是基于孕妇的2型糖尿病风险，或者是直接根据非妊娠标准制定的，未考虑到怀孕的需要，因此不宜直接使用该标准。2008年，在国际糖尿病与妊娠研究协会(IADPSG)的领导下，多个国家参加了高血糖和不良妊娠结局的研究，结果表明，血糖水平越高，妊娠结局越差的机率越高[6]。在此基础上，IADPSG在2010年提出新的GDM诊断标准，即“一步法”。具体方法是：进行75g葡萄糖耐量试验，在口服葡萄糖后1h和2h测定血糖负荷，截止值是：5.1mmol/L，10.0mmol/L和8.5mmol/L，如果三个项目中的任何一个达到或超过相应的阈值，即诊断为GDM。应用新的诊断标准后，直接导致GDM患者人数急剧增加。2013年，WHO发布了新的GDM诊断标准，该标准将GDM与妊娠前糖尿病区分开来，具体包括：75g葡萄糖耐量试验的截止值与IADPSG一样，但空腹血糖＞7.0mmol/L或2h血糖＞11.1mmol/L将被诊断为妊娠前糖尿病。在2014年ADA更新的指南中，提出“一步法”和“两步法”均可用作GDM的诊断方法。2015年，国际妇产科联合会(FIGO)建议使用“一步法”对所有孕妇进行筛查。2017年，美国妇产科医师学会(ACOG)指出，因为没有明确证据表明“一步法”的策略可以改善母亲或胎儿的预后，但会增加医疗费用、生活质量和精神负担，“两步法”更为适合，但医疗资源较丰富的个人或者机构可以根据需求使用“一步法”对所有孕妇进行筛查，而且指南没有规定使用单一截止值，应使用适合其患者群体的一致截止值[7]。

中国对GDM的诊断和治疗标准的研究起步较国外偏晚，2007年，中华医学会发布的《糖尿病诊断与治疗指南(草案)》建议对所有妊娠24～28周的孕妇使用50克葡萄糖筛查，葡萄糖负荷后1h血糖≥7.8mmol/L为50g GCT异常，需行75g或100g葡萄糖耐量试验(OGTT)。OGTT空腹和葡萄糖负荷分别在1h，2h和3h进行测量，截止值分别为5.8mmol/L、10.6 mmol/L、9.2和8.1mmol/L。；满足下面任意一项，则诊断为GDM：①≥2次FBG≥5.8mmol/L；②OGTT四项值中≥2项标准值；③50g GCT 1h血糖≥11.1mmol/L，以及FPG≥5.8mmol/L[8]。卫生部于2011年发布的卫生行业标准，2013年临床决策支持(CDS)指南和2014年由中国医学会修订的2014年《妊娠合并糖尿病的诊断和治疗指南》均基于IADPSG诊断标准[9]。该标准沿用至今。具体的诊断步骤是：排除妊娠前患有糖尿病的孕妇，其他孕妇在怀孕24～28周或在28周后的第一次咨询中进行75g葡萄糖耐量试验，将空腹、服用75g葡萄糖后1 h和2 h的血糖水平临界值定义为5.1mmol/L，10.0mmol/L和8.5mmol/L。当达到或超过时，其中任何一种都将被诊断为GDM。另外，建议在某些医疗资源不足的地方，有GDM高危因素的孕妇可在怀孕24～28周时测量空腹血糖，若低于4.4 mmol/L，将被暂时排除；介于4.4 mmol/L和5.1mmol/L之间，需行75g葡萄糖耐量试验，≥5.1mmol/L直接诊断。

三、关于妊娠期糖尿病患者的治疗相关研究

饮食和运动限制可以很好地控制大多数GDM患者。研究表明，妊娠糖尿病可导致新生儿的出生体重增加，但饮食过度限制可导致胎儿营养不良。胎儿出生体重过高或偏低都会增加成年后患上2型糖尿病的风险，因此，在怀孕期间孕妇血糖水平的控制极为重要，既不能营养过剩也不能营养不良。

(一)血糖监测

血糖自我监测最初应该每天至少进行四次：空腹和3次餐后，餐后血糖的评估可在餐后1小时或2小时进行，迄今为止，没有一项研究证明这两种方法的优越性。血糖目标包括空腹或餐前血糖值＜5.3mg/l，餐后1小时血糖＜7.8mmol/l，餐后2小时＜6.7mmol/l[10]。根据以往的临床经验，餐后血糖监测基于是首选，对于根据餐后血糖值而不是餐前血糖值调整胰岛素的GDM妇女，血糖控制和新生儿结局得到了改善[11]。对于仅通过饮食控制良好的GDM妇女来说，血糖控制的频率可能会降低，但通常仍应每天至少进行两次。血红蛋白A1c可用作血糖控制的二级指标，考虑到怀孕期间的血容量增加以及红细胞周转增加的稀释效应，目标值为＜ 6～6.5%[10]。

(二)生活干预

在高达80～90%的GDM患者中可以仅通过生活方式干预进行管理，关于特定饮食干预对母亲和胎儿结局的影响，很少有数据发表。美国糖尿病协会没有提供具体的饮食建议，但提到了孕妇的饮食参考摄入量(DRI)，其碳水化合物含量至少为175克，蛋白质含量为71克，纤维含量为28克[10]。内分泌学会提供了更具体的指导，将碳水化合物限制在总热量的35～45%，分为3份小至中等大小的膳食和2～4份小吃，其中包括一份晚间小吃[12]。严丽慧为孕妇(尤其是妊娠糖尿病的孕妇)提供了比较科学的饮食，指出必须遵循少食、规律饮食和定量饮食的原则[13]。2014年的一项系统综述和荟萃分析评估了GDM饮食干预对孕产妇和新生儿结局的影响。基于四项随机对照试验的数据发现，低血糖指数饮食是唯一与改善母婴结局相关的饮食干预，总能量限制饮食或低碳水化合物饮食对于结局改善没有明显作用[14]。

刘路瑶研究表明，除了饮食外，妊娠糖尿病患者还需要运动疗法。使用运动疗法的主要目的是提高患者对胰岛素的敏感性，增加胰岛素向葡萄糖的转化，从而最终可以控制体内血糖水平并取得成果[15]。为了制定合理、健康的运动计划以达到最合适的治疗目标，陈丽英认为，对于妊娠糖尿病的孕妇，她们可以在饭后和治疗后适当地运动。例如，可以将运动疗法在第一阶段的短运动时间首次设置为10分钟，运动可以逐渐延长练习的时间[16]。锻炼合理不仅增加胰岛素灵敏度，还可以促进孕妇的血液学变化，减轻孕妇在怀孕期间的焦虑感，这可间接控制孕妇的血糖水平。史郑红发现，运动应保持镇静有节奏，比如走路、打太极拳等运动量，锻炼量宜出汗为准[17]，特别是在正常怀孕期间，为了避免过度紧张和不适当的腹部肌肉，建议每天至少锻炼30分钟。

(三)药物治疗

药物治疗适用于严重的初始高血糖症或血糖持续高于妊娠目标的情况。胰岛素是GDM需要药物干预的一线疗法，使用方法可以睡前单次注射、每日多次注射或持续皮下胰岛素输 注(CSII)。2016年的一项荟萃分析显示，在苏林接受CSII或计量吸入器治疗的原发性糖尿病妇女的妊娠结局没有明显差异[18]。胰岛素治疗可以针对特定的异常葡萄糖模式。例如，睡前单独使用中性鱼精蛋白哈格多恩(氏)胰岛素(NPH)可以控制单纯的空腹高血糖症。如果存在持续的空腹和餐后高血糖，可能需要使用高达0.7～1.0单位/千克的基础方案，其比例约为50%长效或中效胰岛素加上50%短效胰岛素[7]。尽管历史上NPH和常规胰岛素是GDM 首选的胰岛素，但最近的研究表明，胰岛素类似物一样安全[19]。被归为妊娠乙类的胰岛素包括常规胰岛素(U-100和U-500)、天冬氨酸胰岛素、利普胰岛素(U-100和U-200)、NPH胰岛素和地特胰岛素。妊娠乙类即美国食品和药物管理局(FDA)有足够的临床数据来证明这些药物在妊娠中属于低风险类别。由于在妊娠期间没有数据或者数据较少，妊娠丙类包括鲁利辛胰岛素、甘精胰岛素和吸入型人胰岛素。

美国食品和药物管理局没有批准口服抗糖尿病药物治疗GDM，其使用仍是一个争议领域。GDM历史上使用的两类药物是二甲双胍和磺脲类药物(通常为格列本脲)。2015年对18项研究的荟萃分析显示，对于妊娠糖尿病患者，胰岛素、二甲双胍和格列本脲在控制血糖方面没有显著差异[20]。然而，最初接受二甲双胍治疗的患者中，高达50%的患者最终需要胰岛素来控制血糖[21]，并且产妇血糖水平不应是唯一的考虑因素。 二甲双胍和磺酰脲类药物都可以穿过胎盘。2015年的药代动力学研究表明，格列本脲经胎盘转移确实存在受试者之间的显著差异，7/19 新生儿(37%)的格列本脲水平高于母体[22]。前面提到的荟萃分析观察到，与胰岛素相比，格列本脲可提高婴儿出生体重，并增加巨大儿和新生儿低血糖的发生率。二甲双胍也已被证明能穿过胎盘，新生儿其体内水平与母体水平类似[23]。二甲双胍与胰岛素相比，母体体重增加较少，新生儿低血糖风险较低，但早产风险稍高[20]。OAD(口服抗糖尿病药物)疗法的长期安全性数据和后代代谢结果尚不清楚。考虑到这一证据，美国糖尿病协会和ACOG都推荐胰岛素作为GDM的首选治疗方法。《ACOG指南》补充说，对于拒绝胰岛素治疗或无法安全使用或负担胰岛素费用的GDM患者，二甲双胍是一种合理的替代方案。金晶指出，尤其是在我国广大的农村地区，医疗资源不一致，胰岛素价格高昂且使用方法复杂，GDM的控制率很低，在充分告知患者相关风险，征得患者同意的情况下，二甲双胍可以用作胰岛素替代品[24]。

GDM在全球的流行率逐年上升，越来越成为一个重大的公共卫生问题。但GDM的诊断策略仍在争论中。一些团体主张降低血糖的临界值以确诊更多的GDM引起大家的重视，因为孕妇即使在正常血糖范围内的偏高血糖，也能增加不良围产期结局发生率，所以越来越多的人重视孕期血糖的控制。生活方式干预，包括医学营养治疗、体育活动和体重管理，是所有GDM妇女的一线治疗。如果需要药物治疗，胰岛素是首选疗法，并且胰岛素类似物已被证明是安全有效的。已知包括二甲双胍和磺酰脲类药物在内的口服抗糖尿病药物可穿过胎盘，且缺乏暴露后代的长期预后数据，我们需要进行更多的研究来证实这些发现，并评估长期结果。