青蒿素及其衍生物通过铁死亡途径发挥抗肿瘤作用的研究进展

易仁鑫 王歆悦 王汉东*

（1、东南大学医学院第二临床学院（东部战区总医院）神经外科，江苏 南京210000 2、生物电子学国家重点实验室，江苏省生物材料与器件实验室，生物科学与医学工程学院，东南大学，江苏 南京210000）

1 铁死亡通路的介绍

铁死亡是一种新发现的细胞程序性死亡方式，其发挥作用的途径不同于目前的凋亡、自噬、坏死等机制。铁死亡由Dixon 首次提出并命名，特征是铁依赖性和脂质过氧化物累积，进而引起细胞发生氧化损伤[1]。已有研究表明了高级别肿瘤会表达出高水平的铁死亡相关抵抗蛋白，而铁死亡的增强能显著提升对肿瘤的抑制[2]，这提示我们对于铁死亡的深入研究是有意义的。铁是铁死亡途径中不可或缺的因子，既往研究表明铁螯合剂可以阻止铁死亡[1]，然而铁具体通过哪些途径来影响铁死亡通路还未研究透彻。过量的铁在进入到细胞内后，最终会引起脂质过氧化物的增加并产生细胞毒作用。抑制铁死亡的几个关键负性调控环节包括电压依赖性阴离子通道（VDACs）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和胱氨酸/谷氨酸转运体（SLC7A11/XcT）。这三者的作用都是保持还原型谷胱甘肽（GSH）的含量，而GSH 是重要的活性氧清除剂，保护细胞逃避活性氧的杀伤作用。具体而言，VDACs 可以为氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原成GSH 提供氢。SLC7A11/XcT辅助细胞对胱氨酸的吸收，后者转化为半胱氨酸，最终合成GSH。GPX4 是GSSG转化为GSH 的催化剂之一，同时，GPX4 与GSH 的结合会抑制细胞脂质过氧化，增强抗氧化能力[3]。此外，铁死亡通路还可能与P53 等上游通路有关[4]。

2 青蒿素及衍生物的生物作用

青蒿素是从黄花蒿中提取的一种活性成分，目前广泛用于治疗疟疾[5]。在近些年的研究中，青蒿素被发现具有更多作用，包括抗肿瘤，抗神经变性[6]和抗系统性红斑狼疮[7]等。青蒿素具有靶向性、高度安全性的特点，因此关于青蒿素抗肿瘤的研究很多，包括肺癌[8]、肝癌[9]、慢性白血病[10]和胶质母细胞瘤[11]等。发挥抗肿瘤作用的途径包括凋亡[12]、自噬[13]和侵袭抑制[11]等方式。

3 青蒿素通过铁死亡途径发挥抗肿瘤作用

青蒿素包含一个内过氧化物桥结构，它与亚铁离子反应生成自由基，继而对细胞造成损伤[5]。相较于正常细胞，恶性肿瘤因快速增殖的特点对铁的依赖性大，因此细胞表面转铁蛋白受体数量远多于正常细胞，这一结论也已被多次验证[14]。基于恶性肿瘤含铁量高及青蒿素对铁的敏感性这两方面特点，青蒿素天然就具有一定的靶向性。而铁死亡途径正常激活的关键因素之一也是铁，这提示青蒿素、铁死亡及肿瘤三者之间存在紧密联系。

Ooko 等发现了多种青蒿素衍生物与59 个细胞系中的20 个铁相关基因有关，包括转铁蛋白、转铁蛋白受体、乳铁蛋白等基因，证明了青蒿素及其衍生物与铁死亡有着密切关联[15]。Yang 等研究表明青蒿琥酯激活了溶酶体功能，然后促进铁蛋白水解，引起铁浓度的增加[16]。Lin 等的研究发现了双氢青蒿素可以在头颈部肿瘤中引起铁死亡、周期阻滞和抗血管生成作用，提示双氢青蒿素通过多种机制发挥抗肿瘤作用[17]。Kong等证明了青蒿琥酯对肝纤维化具有抑制作用，青蒿琥酯可以引起铁死亡相关HSC细胞增殖，继而激活铁死亡。Wang等人在对蒿甲醚的研究中也证明了这一点，并提出蒿甲醚通过BRD7-P53-SLC7A11 通路激活铁死亡。更进一步，李等验证了双氢青蒿素降低细胞内的GSH 水平，增加了细胞内过氧化物水平，提示其通过铁死亡来抑制肝癌细胞。此外，青蒿素及其衍生物还被证明在胰腺癌、卵巢癌、急性淋巴细胞白血病[15]中引起了铁死亡。

然而，也有研究提出了不同的观点。Ba 等的研究发现了双氢青蒿素降低人肝癌细胞HepG2 和乳腺癌细胞MCF7 中的铁浓度，同时也观察到细胞转铁蛋白受体水平的下降，提出了双氢青蒿素通过铁耗竭来达到抗肿瘤的目的，这不同于前述研究中基于铁引起的氧化损伤途径，提示我们青蒿素及衍生物对肿瘤的杀伤作用不都包含铁死亡途径。

4 总结与展望

青蒿素对于肿瘤细胞具有杀伤作用，这被认为与很多机制有关，包括细胞毒作用、周期阻滞和抗侵袭作用等。青蒿素的靶向性、多机制的特点使得其在抗肿瘤领域的研究进展迅速。铁死亡作为新发现的一种细胞程序性死亡方式，被认为与青蒿素具有紧密联系，在青蒿素引起的抗肿瘤中发挥重要作用。既往研究普遍认为青蒿素可以引起铁死亡，并且与GPX4 的抑制有紧密联系，亦有研究表达了不同观点，然而是否存在其他因子在这一过程中发挥作用还有待进一步研究。铁死亡作为一种不同于已知其他负性调控肿瘤的方式，未来在克服肿瘤耐药性方面将有更广阔的的发展空间。青蒿素与铁死亡的这种紧密联系值得进一步深入的研究，为将来发挥更大的临床作用提供理论基础。本文综述了近些年青蒿素及其生物通过铁死亡途径发挥抗肿瘤作用的研究进展，希望可以对广大研究者有所帮助。