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肿瘤靶向多肽纳米药物递送系统研究进展

2020-01-05沈一平郭一飞

科学技术创新 2020年6期
关键词:荷瘤阿霉素多肽

沈一平 郭一飞*

(1、哈尔滨商业大学 药学院药物工程技术研究中心,黑龙江 哈尔滨150076 2、中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所,北京100193)

随着人类社会的不断发展,世界人口的平均寿命显著增长,同时各种环境污染和不良生活方式也在困扰着现代人类,以致肿瘤呈现高发趋势。恶性肿瘤更是一直因其高发病率、高死亡率、高耐药性和高复发性损害人类健康,成为21 世纪最棘手的医学难题[1]。现代医学治疗恶性肿瘤的主要手段为手术治疗为主,同时辅以化学药物来抑制肿瘤的生长与复发[2]。但化学抗肿瘤药物因无法区分肿瘤细胞与正常组织而具有较高的毒副作用,使得治疗效果不理想,所以现代药剂学一直在寻找可以提高化疗药物疗效以及降低药物毒副作用的递送系统。

纳米药物递送系统(Nano Drug Delivery Systems, NDDS)自诞生以来因其高载药率、体内长循环、降低药物毒性和肿瘤靶向性[3-9]等优势而一直广受众多科研工作者的关注。NDDS 主要作用机制是通过肿瘤组织在生长过程中快速增殖导致病变部位组织血管壁的渗透性增强,选择性的通过粒径较小的纳米粒从而使药物在肿瘤组织富集达到靶向分布作用,这种效应也被称为EPR效应[10,11]。NDDS 目前主要靶向载体为高分子聚合物、脂质体、聚合物胶束等三类载体,高分子聚合物又分为天然高分子聚合物和合成高分子聚合物。

多肽是一种较为常见天然聚合物,一般由多个氨基酸组成,不同于蛋白质其不存在高级结构,可通过化学合成,数量庞大,结构多样。具有易代谢易清除、无免疫原性、无明显毒副作用的优点和半衰期短、稳定性差、不易保存的缺点。生物体内亦存在数量庞大种类繁多的多肽,其中部分多肽可将其作为肿瘤组织中特殊受体的配体。利用上述特点构建NDDS 可实现不同的靶向特异性和高稳定性[12-14],因此也受到广泛关注,本文从多肽构建的多种肿瘤靶向纳米递药系统角度综述近年来多肽载体的发展。

1 肿瘤组织靶向

1.1 脑胶质瘤靶向

血脑屏障(Blood brain barrier,BBB)是由极化的脑毛细血管内皮细胞(Brain capillary endothelial cells,BCECs)构成的一种存在于血液系统和脑组织之间的屏障系统。BBB 保护脑组织与中枢神经系统(Central nervous systems,CNS)的生理功能,但阻碍100%的大分子药物和98%小分子药物用于脑部疾病如脑胶质瘤的药物递送。BBB 靶向药物可使药物穿越屏障进入脑补,但对于脑部肿瘤无靶向作用,而肿瘤靶向药物虽然可以在肿瘤部位滞留但无法穿过BBB,而NDDS 因其EPR 效应等优势在表面修饰BBB 靶头后成为一种双功能靶向递药系统为脑部肿瘤递药提供了一种新策略。

Angiopep-2 肽是BBB 和神经胶质瘤组织表面共有受体低密度脂蛋白(LRP)的配体多肽,Xin[15,16]等将其用于紫杉醇纳米粒的表面修饰。经过表面修饰后的纳米粒显著提高U87MG 细胞内吞量抑制细胞增殖,体外3D 胶质瘤球和体内胶质瘤模型实验结果表明,对比紫杉醇组和紫杉醇纳米粒组可将生长抑制率从36.1%提高至65.6%,荷瘤小鼠生存周期从30 天延长至37 天。

TAT 多肽一种来自于人免疫缺陷病毒(HIV)反转录激活因子的多肽序列,可以穿透细胞膜引导药物入胞,QIN[17]等以磷脂和胆固醇为载体并用TAT 肽修饰表面组成脂质体来递送阿霉素,用以脑靶向治疗脑胶质瘤,实验结果表明这种NDDS 有效减少了阿霉素的心脏的分布降低了阿霉素的毒副作用,并在脑部大量滞留可以有效延长荷瘤小鼠存活时间40%。Wang[18]等研究了以负载药物和磁性纳米晶的PLGA 为疏水性核心,以聚合物脂质为外壳并用PEG、TAT 肽和RGD 肽修饰表面的核壳结构纳米球。这种NDDS 穿透BBB 顺利到达脑部并与基因较强的结合可以长时间缓释被负载的药物。

1.2 乳腺癌靶向

乳腺癌一直是全球女性健康的头号杀手,手术治疗导致的副作用一直折磨女性的内心,寻找一种可以尽量避免手术治疗的递药系统成为迫切的需求。Quahab[19]等用高pH 敏感性的组氨酸- 谷氨酸共聚物(Histidine-glutamic acid,HE)与细胞穿膜肽(RG)对PEG-PLA 共表面修饰成聚合物胶束(PHPO),用PHPO 制成包封多烯紫杉醇的DTX-PHPO 载药纳米胶束。HE、RG 修饰位置位于PEG 的末端,组装后暴露于PHPO 表面,实验结果表明,高pH 敏感性的HE 在pH 7.4 时,通过静电相互作用屏蔽了RG 的穿膜活性,在酸性环境下RG 被激活,介导胶束进入肿瘤细胞释放DTX 来杀伤肿瘤细胞。此种NDDS 明显改善DTX 水溶性差的缺点并且在EPR 效应下被动到达肿瘤部位,在肿瘤环境刺激下靶向释放药物。Sugahara[20]等用RGD 肽衍生出的iRGD 肽介导药物进入到乳腺癌组织核心,相较于RGD 肽只能将药物送到肿瘤血管iRGD 可以有效突破肿瘤间质屏障,药物浓度可达前者10倍,肿瘤抑制作用也显著提高。

1.3 肝癌靶向

肝癌是我国高发高发癌症并呈逐年上升趋势,严重威胁人体健康。肝癌因供血丰富,生长速度快、易转移、易复发特点给治疗带来巨大难度。通过体内噬菌体展示技术发现了多种可以肝癌靶向的多肽,如A54 肽、P201 肽、T7 肽、BP9 肽等,也有氨基酸肽库筛选得到的SP94 肽等。Liu[21]等使用A54 肽对聚乙二醇化糖脂进行修饰,并包裹阿霉素后得到一种纳米载药胶团。体外模拟实验中,纳米胶团中的分子内二硫键在还原性谷胱甘肽溶液(C=10 mM)中发生断裂,快速释放出包裹的阿霉素。体内药物分布实验表明,纳米载药胶团在BEL-7402 荷瘤小鼠体内主要分布位置为肝脏,释药位置仅为肝部肿瘤组织。Wu[22]等将SP94 肽结合到聚乙二醇化脂质体阿霉素上,从肝癌荷瘤小鼠体内分布实验验证了在肝肿瘤组织中结合SP94 肽组显著高于未结合组。

1.4 黑色素瘤靶向

Wang[23]等合成了聚谷氨酸- 聚乳酸嵌段共聚物(PGA-b-PLA)和TAT 修饰的聚乙二醇- 二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺嵌段共聚物(TAT-PEG-b-DSPE),并将其用于负载阿霉素制备pH 敏感复合胶束以治疗黑色素瘤。此种NDDS 通过在不同的pH 下构像转变在体内长循环过程中达到不同功能,pH 7.4 介质中PGA-b-PLA 可以保护胶束上的TAT 多肽不会被蛋白质水解,避免其跨膜递送,在pH 6.5 肿瘤酸性环境条件下构想发生改变,粒径变小且暴露出TAT 多肽发挥跨膜转运作用,从而达到靶向目的,而且随着pH 的降低(pH 7.4 至pH 5.5)谷氨酰胺构想开始转变,形成多孔的释药通道开始迅速释放。

2 总结与展望

经过研究人员多年的不懈努力,肿瘤靶向多肽纳米制剂从单功能靶向到双功能靶向再到环境响应型靶向的进步过程中取得了丰硕的科研成果,现在正向着更多功能、更智能化的方向前进。肿瘤作为困扰人类多年顽疾,由于其特殊性和复杂性,现有的NDDS 仍无法完全克服药物在递送过程所遇到的阻碍。新型多功能药物递送系统虽然具有肿瘤组织部位滞留效果,但只能停留于肿瘤组织表层无法深入到组织核心,早期肿瘤生长过程可以得到有效抑制但对晚期肿瘤并无明显抑制作用,其主要原因是静脉注射等给药途径面临着肿瘤血管和肿瘤基质两大屏障制约。肿瘤血管屏障是由于肿瘤血管壁的存在和肿瘤内高间质液压阻碍药物进入肿瘤核心部位。肿瘤基质屏障是由于外周向内心逐渐增高的间质液压和肿瘤间质纤维阻滞作用[25-28]。为解决上述两大阻碍肿瘤穿透肽应运而生,研究人员通过筛选得到一些可介导药物达到肿瘤核心并分布到整个肿瘤组织的多肽,这些多肽修饰构成的NDDS 虽然可以穿透肿瘤血管和肿瘤组织但是应用范围较窄,无法达到广谱抗肿瘤的作用且荷瘤小鼠体内实验成果无法转化的临床应用。除此之外,NDDS 还面临着细胞摄取、溶酶体逃逸、药物适时释放等等诸多问题。

目前,众多研究人员为解决肿瘤靶向递药问题时,仅仅解决了一个或多个屏障问题,但是体内环境复杂问题多样,需要从整体进行功能整合得到一种可以同时应对多种障碍并存的肿瘤微环境,实现较低的毒副作用下靶向性的杀死肿瘤细胞。

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