尿源性脓毒血症早期预警研究现状与展望

王槐岚，朱世斌，李恭会

(浙江大学附属邵逸夫医院 泌尿外科，浙江 杭州 310016)

脓毒血症是临床上致住院患者死亡的常见原因之一。近30年来，脓毒血症的发生呈现增长趋势[1]，严重的脓毒血症及脓毒性休克发生率高达8.7%～19.7%，死亡率高达30.8%～42%[2-3]。在最新脓毒血症临床指南(sepsis 3.0)中，脓毒血症被定义为对感染产生的异常宿主反应所致危及生命的器官功能障碍，涉及生理、病理、生物化学等多方面异常的综合性病症。脓毒性休克是脓毒血症中的一种，具有更高的死亡率[4]。

脓毒血症多发生在肺部(50%)、腹腔感染(24%)、泌尿道(5%～7%)[5]。尿源性脓毒血症是泌尿外科常见的危重症疾病，其诊断需符合脓毒血症，并具备泌尿系或男性生殖系统感染依据[6]，其中泌尿系结石、肿瘤、输尿管返流疾病以及妊娠是尿源性脓毒血症常见高危因素。泌尿系侵入性操作是院内尿源性脓毒血症常见的致病因素[7-8]。因尿源性脓毒血症具有高死亡风险，早期预警并采取早期干预十分重要。目前已有许多关于生物标志物及辅助诊断帮助早期预警尿源性脓毒血症的研究，部分已在临床实践中加以应用。本文针对已有研究总结并分析已有生物标志物及评估方法的预警效果，为进一步临床及基础研究提供方向。

1 生物标志物

1.1 降钙素原(procalcitonin, PCT) 降钙素原是由116个氨基酸组成的肽段，降钙素原裂解形成降钙素，调节体内血钙水平，维持血钙平衡。人体内PCT<0.1 ng/mL，血PCT水平在系统性炎症反应中升高首次报道于Assicot等[9]的研究中，细菌性感染及创伤后多器官功能障碍患者血PCT水平可明显升高。

Sugimoto等[10]通过对30例急性肾盂肾炎病例行回顾性分析发现PCT水平与感染范围及严重程度密切相关，当PCT≥10 ng/mL时，提示患者已发生尿源性脓毒血症。Nieuwkoop等[11]的一项前瞻性研究中指出，PCT在泌尿系感染基础上患菌血症的早期诊断有高特异性，当PCT≤0.25 ug/L时，40%患者可减少血常规检查，降低就诊费用。Zheng等[12]对经皮肾镜(percutaneous nephrolithotomy, PCNL)术后尿源性脓毒血症行回顾性分析，收集术前及术后连续监测的PCT数值，指出PCT可在尿源性脓毒血症起病1天内升高，并随病情变化而发生波动，可预警并监测病情变化。PCT在重症感染或严重创伤后4小时开始升高，6小时达到峰值，8～24小时维持平稳，在2～3天后可恢复到基线水平，可以认为PCT在尿源性脓毒血症发生6小时具有预警作用。

1.2 白细胞(white blood cell, WBC) 白细胞是机体内针对炎症反应中变化最快的一类细胞，中性粒细胞变化与细菌感染息息相关。监测WBC变化是评估患者实时病情常用的方法之一。以往研究认为WBC低于4×106/L或高于12×106/L是全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)诊断依据之一[13]。近期研究表明当WBC急剧下降提示脓毒血症的发生。Wu等[14]认为上尿路腔内碎石术后2小时WBC<2.85×106可预警尿源性脓毒性休克，敏感性为95.9%，特异性为92.7%。低WBC是腔内碎石术后2小时早期预警尿源性脓毒血症指标之一[15]。

1.3 超敏C反应蛋白(C-reactive protein, CRP) 当机体产生急性炎症反应或组织损伤时，CRP水平会升高超过正常参考值上限，同时具有促炎及抗炎作用。CRP可区分细菌性感染和病毒性感染，在临床上广泛用于脓毒血症的辅助诊断。危重疾病患者CRP水平升高，器官功能不全甚至死亡风险也会同步升高。在一项针对尿石症相关急性肾盂肾炎人群的研究中提到，当CRP>15 mg/dL，是尿源性脓毒性休克的预警因素。但另有研究指出CRP在脓毒血症反应中具有一定滞后性[16]，在尿源性脓毒血症起病24小时，CRP可作为辅助预警因子，其早期预警不如PCT及WBC迅速。

1.4 脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharide-binding protein，LBP) 在革兰氏阴性菌感染后，LBP与其表面脂多糖(LPS)结合形成LPS-LBP复合物，在人体中，血LPS浓度维持在5～10 μg/mL，急性炎症反应期可升高至200 μg/mL[17]。在急诊就诊的可疑感染患者中，LBP脓毒血症诊断准确性接近于CRP，具有早期脓毒血症的诊断价值，但其诊断准确性和及时性低于PCT。尿源性脓毒血症在发病早期可伴随急性肾功能损伤，特别是医源性操作如经皮肾镜、输尿管内镜碎石治疗等。已有研究认为LBP是重症感染及尿源性脓毒血症的潜在标志物，尚需要进一步研究评估LBP尿源性脓毒血症预警的敏感性及特异性。

1.5 细胞因子(cytokine) 细胞因子是一类免疫调节剂，可由几乎所有有核细胞产生，内皮细胞、上皮细胞以及常驻巨噬细胞可有效产生抗炎及促炎细胞因子。在脓毒血症中，血清中细胞因子水平较非感染患者明显升高[18]，因此，细胞因子被认为是脓毒血症潜在的生物标志物。

白介素-6(interleukin-6,IL-6)主要由单核细胞及巨噬细胞合成，被认为是尿源性脓毒血症诊断潜在标志物之一。Rios-Toro等[19]通过比较包括IL-6、PCT在内的多个潜在标志物，发现IL-6与PCT在脓毒血症患者诊断后0～5天随病情变化而产生血液浓度变化。Ma等[20]通过Meta分析认为IL-6可区分脓毒血症及无感染性炎症反应，其高敏感性可作为阳性指标应用，具有与PCT相似且优于CRP的诊断作用。

白介素-8(interleukin-8,IL-8)由巨噬细胞及上皮细胞产生，可激活中性粒细胞趋化性，促血管生成，炎症、感染、缺血以及创伤均可加强IL-8及其相关细胞因子的产生。Harbarth等[21]研究认为血液中持续高浓度IL-8可以作为脓毒血症患者预后预测指标之一，亦有研究认为，IL-8可早期预警尿源性脓毒血症。[22]

1.6 其他标志物

1.6.1 穿透素3(pentraxin, PTX3) 穿透素是参与急性免疫反应的一类蛋白质超家族，作为一种模式识别受体发挥作用。机体发生炎症反应时由肝脏分泌产生。穿透素3由包括白细胞及内皮细胞在内的多种细胞分泌，通过补体C1q与真菌、细菌及病毒特异性结合。在脓毒血症及脓毒性休克患者体内，PTX3会在起病第1天开始维持高血浓度水平，并且其浓度和患者病情严重程度、血液高凝及纤维蛋白溶解紊乱相关。De等[23]的研究认为PTX3具有重症感染预测功能，Porte等[24]研究认为PTX3可辅助病情分级。

1.6.2 可溶性髓样细胞表达的激发受体-1(soluble Triggering receptor expressed on myeloid cells 1, sTREM-1) sTREM-1是免疫球蛋白超家族成员之一，在细胞培养、体液培养以及组织样本中存在细菌及真菌阳性情况下表达会显著升高，而非感染病例中TREM-1未见明显升高[25]。TREM-1的表达与sTREM-1相关，sTREM-1作为脓毒血症检验指标的价值高于CRP及PCT[26]。而Jedynak等[27]认为sTREM-1作为脓毒血症及脓毒性休克预警标志物，有效性低于PCT及CRP。目前对于sTREM-1在脓毒血症的预警效果说法不一，有待深入研究。

1.6.3 肾上腺髓质素(adrenomedullin, ADM) ADM是52个氨基酸组成的多肽，由补体系统调控且具有血管舒张功能，脓毒血症患者血ADM水平有显著升高。实际工作中多检测肾上腺髓质素前体中央区域片段(mid-regional pro-adrenomedullin, MR-proADM)。Christ-Crain等[28]研究认为pro-ADM具有与病情危重程度一致的精确预后功能，其作用优于常见的临床标志物如PCT。Spoto等[29]研究中发现PCT和MR-proADM联合使用是脓毒血症诊断的良好标志物，优于单独使用PCT作为诊断标志物。Hu等[30]研究认为ADM在尿源性脓毒血症病情发展中具有很强的预测功能。

2 评估方法

2.1 经典评估表单 临床上已应用的包括SOFA(sequential [sepsis-related]organ failure assessment)、qSOFA(quick SOFA)、APACHE II 等一系列重症评估表单可用于尿源性脓毒血症早期危重程度判断[31]。在患者进入重症监护室24小时内根据患者情况进行以上评分，SOFA评分≥2分则提示存在器官功能障碍，同时提示患者在院死亡率超过10%[32]。24小时APACHE II评分可用于预测尿源性脓毒血症病死率、手术干预时期、住院时间以及当前治疗的有效性。尿源性脓毒血症相对于其他病因所致脓毒血症具有其特殊性，部分患者需要通过病情观察判断手术时机，通过手术解除病因。以上经典表单可在患者起病24小时内用于预警并判断尿源性脓毒血症严重程度，可帮助临床工作者判断治疗时机，并预测疾病预后。

2.2 临床预警模型 CRP、PCT是临床公认对尿源性脓毒血症具有诊断价值的检验学指标，但患者患病的因素多样，存在一定规律性，单一的生物标志物及单一的评估表单早期预警尿源性脓毒血症的效果有限，基于多种生物标记物或评估表单建立早期预警模型可更准确地评估病情并预警尿源性脓毒血症。Luo等[33]研究认为PCT/白蛋白比值>0.44可早期预警尿源性脓毒血症，其预警价值可能高于CRP及WBC。

多项研究通过临床数据建立尿源性脓毒血症早期预警模型，其中，刘余庆等[34]针对经皮肾镜术后患者发生尿源性脓毒血症行回顾性分析，将糖尿病史、结石负荷大、手术时间长、术中冲洗多以及感染性结石作为尿源性脓毒血症危险因素建立预警模型，其预警模型一致性指数为0.834。Hu等[35]对尿石症相关尿源性脓毒血症行回顾性分析，将性别、肾盂积水CT值变化、单侧肾功能、尿白细胞值及尿亚硝酸盐量作为尿源性脓毒血症独立危险因素建立模型，AUR值为0.913，此模型对早期筛查及判断尿源性脓毒血症具有一定预警效果。

3 预警模型未来方向

与尿源性脓毒血症发病相关的危险因素众多，相关的检验指标各异，要实现早期预警尿源性脓毒血症，需综合各项因素不断探索并建立最优预测模型，提高预警的敏感性及特异性。

在建立预警模型时，需同时针对泌尿系感染相关病因及脓毒血症。危险因素是建立预警模型的方向之一，年龄≥65岁、获得性尿路感染、尿路相关性操作等均是尿源性脓毒血症相关危险因素[36]。Hosokawa等[37]认为CRP、PCT、肾盂肾炎以及急性前列腺炎是患尿源性脓毒血症的独立危险因素。介于目前多数类似于SOFA、24小时APACHE II评分多用于重症监护室，普通病房或急诊尚缺少类似评估表单，目前研究同样缺少生物标志物及评估表单结合的预警模型。在已有尿源性脓毒血症病例早期临床资料的大数据基础上，结合早期敏感生物标志物，也许可以弥补单一标志物的不足及评估表单的局限，建立适合用于普通病房以及术后患者的尿源性脓毒血症早期预警模型。