阿曲生坦关键中间体的合成研究

张立颖，刘旭亮，石 军

(1.山东理工大学，山东 淄博 255049；2.山东新华制药股份有限公司，山东 淄博 255086)

阿曲生坦是一种新型抗肿瘤药，选择性内皮素ETA受体拮抗剂。用于治疗高血压、脑缺血、糖尿病性神经痛、过敏性哮喘和肾衰竭等。同时作为一种新型的抗肿瘤药，能明显延迟肿瘤的发展，抑制前列腺癌骨转移的成骨细胞的增殖[1]。其结构式如下：

阿曲生坦的合成[2-3]一般采用 (2R，3R，4S)-4-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(7)与2-溴-N,N-二正丁基乙酰胺缩合制得阿曲生坦(1)[3]。本文以胡椒醛(2)为起始原料，经硝化、还原、折分制得其关键中间体(7)。

图1 5-[(1E)-2-硝基苯乙烯]- 1,3-苯并二茂(3)合成路线

图2 3-氧-3-(4-甲氧基)苯基丙酸乙酯(5)合成路线

图3 (2R，3R，4S)-4-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(7)合成路线

1 试剂与仪器

S312-40型恒速搅拌器；胡椒醛(南京复兴生物科技有限公司)；4-甲氧基苯乙酮(5A Pharmatech Co.,Ltd)；其他为国产分析纯试剂。

2 试验部分

2.1 中间体(3)的制备

中间体2(胡椒醛)15.2 g中加入乙酸铵13.4 g、乙酸45 g和硝基甲烷18.4 g中，搅拌均匀，加热至80℃搅拌反应10 h，冷却至室温，过滤，用少量乙酸和水洗涤，氮气保护下真空50℃干燥2 d得中间体3(5-[(1E)-2-硝基苯乙烯]- 1,3-苯并二茂)13.4 g。

2.2 中间体(5)的制备

甲苯15.2 g、叔戊醇钾50.0 g混合物冷却至5℃，加入4-甲氧基苯乙酮(4)6.8 g和碳酸二乙酯6.4 g，缓慢升温至60℃保温8 h，冷却至室温用乙酸和水萃取，分离有机层，用5%的碳酸钠溶液洗涤，减压浓缩得中间体5，约15.4 g。

2.3 中间体(7)的制备

中间体3约12.4 g和中间体5约13.9 g加入THF90 g中，冷却至15℃以下，分两次加入乙醇钠2.0 mg，在25℃时搅拌反应3 h，浓缩得中间体6约25.5 g。

中间体6约24.5 g加入THF12 mL中，加入催化剂雷尼镍12.0 g和乙酸1.6 mL，搅拌下通入H2(4atm)2 h，再加入三氟乙酸在13.6atm下继续搅拌反应2 h，滤除催化剂后用甲醇60 mL洗涤，滤液中约含38 g混旋物，加120 mL THF浓缩至60 mL，用80 g/L的NaOH溶液30 mL中和，加水120 mL稀释后乙酸乙酯240 ml萃取两次，浓缩得萃取物9.5 g。

萃取物中加入乙醇50 mL再浓缩至20 mL，加入乙醇钠0.8 g，加热至75℃进行反应，HPLC检测反应终点(中间体6低于3%)后浓缩，浓缩物中加入乙酸异丙酯100 mL，先用水2×35 mL洗涤，然后用0.25 mol/L磷酸2×100 mL萃取，萃取物加入乙酸乙酯50 mL中并且用碳酸氢钠中和至pH值至7，分离有机相，加入乙腈20 mL和扁桃酸2.26 g，搅拌16 h使溶解，冷却至0℃，继续搅拌5 h后过滤，滤出物氮气保护下50℃干燥24 h，加入乙酸乙酯中用5%的碳酸氢钠中和得到中间体7约2.1 g。中间体7与2-溴-N,N-二正丁基乙酰胺缩合制得阿曲生坦(1)，纯度大于98.5%。