结肠镜新技术对结直肠病变检出水平影响的研究进展

李文坤，吴 静，刘揆亮

首都医科大学附属北京世纪坛医院消化内科，北京 100038

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是人类最常见的恶性肿瘤之一。美国癌症学会的数据显示，全美CRC的发病率、死亡率在男性和女性中均居第3位[1]。国内CRC的发病率已跃居第3～5位，并逐年增高[2]，新发病例、死亡病例均占世界同期的20%[3]，严重威胁国人健康。CRC预后与病变的分期密切相关，大部分早期CRC常规手术或内镜术后5年生存率>90%，甚至可以达到治愈[4]，因此结肠癌的早诊早治尤为重要。

结肠镜检查及息肉切除术是结肠癌筛查、预防的有效手段。有数据显示，美国50岁以上人群接受结肠镜筛查的比例从2000年的21%提高至2015年的60%，CRC的发病率则以每年2%～3%的速度下降[1]。目前认为，结直肠腺瘤是CRC主要的癌前病变，80% CRC起源于腺瘤[5]。腺瘤检出率(adenoma detection rate，ADR)是评价结肠镜质控的金标准[5-6]。但ADR并不稳定且差异较大，不同项目ADR波动于20%～46.5%，不同内镜医师ADR波动于21%～86%[7]；有荟萃分析显示，腺瘤漏诊率(adenoma miss rate，AMR)高达22%[8]。CORLEY等[9]研究提示，内镜医师的ADR每提高1%，间期CRC的发生风险将下降3%，致命性间期CRC发生风险下降5%。因此，提高病变检出、降低漏诊是内镜医师的重要任务。随着内镜技术的发展，多项新技术应用于临床，本文将对结肠镜检查的新技术、新方法对病变检出的影响作一综述。

1 结肠镜反转技术(scope retroflexion technique，RF)

RF最早由GROBE等[10]提出并用于直肠检查，对直肠近肛门处病变的检出和治疗有较高的应用价值。右半结肠病变扁平病变多发，且多位于皱襞口侧或结肠弯曲处，直视观察时容易遗漏，为此有学者将RF应用于右半结肠[11]。KUSHNIR等[11]前瞻性随机对照研究表明，两次直视退镜与首次直视退镜+二次反转退镜对比，ADR(直视组46%vs反转组47%，P=0.75)和AMR(反转组20.3%vs直视组27.0%，P=0.08)差异均无统计学意义。国内崔璐等[12]研究显示，增加反转观察后息肉检出率(polyp detection rate,PDR)提高3.46%(95%CI：1.28%～7.40%，P=0.031)，ADR提高1.16%(95%CI：0.14%～4.11%，P=0.500)。综上研究结果，可见反转结肠镜检查过程中病变检出水平的影响并不一致，其应用价值仍需多中心、大样本的研究。

2 电子染色内镜

电子染色内镜通过改变内镜视光的波长以增强图像，使病变黏膜与正常黏膜间区分明显，达到检出的目的。电子染色内镜因其操作简单、易学易用、可鉴别病变性质的特点，临床上应用广泛，目前常用的电子染色技术主要有以下几种。

2.1 窄带成像技术(narrow-band image，NBI)NBI是目前应用最广泛的电子染色技术之一，利用滤镜将普通光线中的红光过滤，只保留415 nm的蓝光和540 nm的绿光，增加血管的对比度，能清晰地显示组织毛细血管。NBI使光照深度局限在组织浅层，故对黏膜层和黏膜下层的结构可以清晰地显示。目前为止，有多项关于NBI对结肠病变检出影响的研究，但其结果并不一致。VIOVAN等[13]研究显示，NBI与白光内镜(white light endoscopy,WLE)模式相比，其ADR分别为35.39%和20.07%(P=0.01)，且总的息肉检出数量差异有明显统计学意义(NBI 325枚/226例vsWLE 189枚/279例，P<0.001)。但近年来多项随机对照研究[14-19]和Meta分析[20-24]均提示，与WLE、HD-WLE模式相比，NBI模式并不能提高ADR。一项纳入11项随机对照研究的Meta分析显示，与WLE模式对比，NBI并不能提高PDR、ADR及HADR[22]；但根据息肉特征进行亚组分析时，NBI模式可显著提高扁平腺瘤和小腺瘤(直径<5 mm)的检出率[17，19，21，24-25]。但值得关注的是，新一代NBI内镜因具有更明亮、高清晰的视野，可能有利于病变的检出。LEUNG等[26]的研究显示，与HD-WLE相比，新一代NBI(HQ190)能显著提高ADR(NBI 48.3%vsWLE 34.4%，P=0.01)和PDR(NBI 61.1%vsHD-WLE 48.3%，P=0.02)，人均腺瘤检出数量也有明显提高(NBI 1.49vsHD-WLE 1.13，P=0.007)，但AMR未见显著性差异(21.8%vs21.2%)。目前关于新一代NBI内镜系统的研究相对较少，需进一步行多中心、大样本的研究以证实其临床使用价值。

2.2 智能分光比色技术(Fuji intelligent chromoendoscopy，FICE)FICE是由富士公司开发的电子染色技术，其利用不同波长的光可以穿透到不同深度黏膜的原理，选用400～600 nm任意波长的红绿蓝(RGB)三色光的、组合显示黏膜不同深度的解剖结构，根据观察的病变不同，选定不同的分光图像，再将选定的分光图像还原为FICE图像[27]。多数研究显示，与常规内镜相比，FICE技术并不能提高ADR[15，28-30]，CHUNG等[29]设计的背靠背研究，将入组患者随机分配至WL-FICE组(181例)和FICE-WL组(179例)，两组间ADR(33.7%vs30.4%，P=0.74)、AMR(6.6%vs8.3%，P=0.59)比较，差异无统计学意义。但POHL等[30]研究显示，与普通结肠镜相比，FICE鉴别增生性息肉和腺瘤性息肉的特异性、灵敏性和准确性从73.8%、89.9%、83.0%提高到80.3%、96.6%、90.0%。综上所述，FICE并不能提高腺瘤的检出水平，但在病变性质的鉴别有一定的应用价值。

2.3 智能光学染色技术(virtual chromoendoscopy，i-Scan)i-Scan是由宾得公司开发的新型电子染色技术，其利用正常组织和病变组织反光性质的差异，将正常组织显示为暗青色，而病变组织颜色基本不变。BOWMAN等[31]前瞻性随机对照研究显示，与高清白光内镜相比，i-Scan组在PDR(56%vs47%，P=0.03)、ADR(33%vs27%，P=0.033)均有明显的优势，尤其是小腺瘤(40.2%vs28.0%，P=0.01)和高危腺瘤(3.7%vs1.9%，P=0.028)的检出方面更有优势。但HONG等[32]研究将患者随机分为三组：HD、i-Scan1(CE/SE模式)、i-Scan2(CE/SE/TE-c模式)，结果显示，HD、i-Scan1、i-Scan2的PDR(42.0%、52.2%、44.9%，P=0.277)、ADR(31.9%、36.5%、33.1%，P=0.742)、PMR(26.3%、23.2%、22.7%，P=0.458)差异均无统计学意义。该研究样本量较小，需进一步扩大样本量验证。

2.4 光学增强内镜(optical enhancement colonoscopy，OE)OE是由宾得公司研究的新型电子染色内镜技术，其原理类似于NBI，但克服了NBI视野偏暗的特点。国内薛峰[33]研究显示，OE与高清WLE相比，OE可提高病变检出，但差异无统计学意义(PDR：53.3%vs45.3%，P=0.167；ADR：38．8%vs29.3%，P=0.08)。目前关于OE的研究相对较少，其应用价值需进一步试验证实。

2.5 自发荧光内镜(autofluorescence imaging，AFI)AFI利用短波长的蓝色激光激发组织的内源性荧光成分，使正常组织黏膜表现为绿色，新生组织表现为品红色，经AFI系统的处理后形成实时模拟图像，以达到区分病变的作用。一项纳入6项研究的Meta分析[34]显示，与WLE相比，AFI可显著降低PMR(OR=0.64，95%CI：0.48～0.85，P=0.002)和AMR(OR=0.62，95%CI：0.44～0.86，P=0.004)，但在PDR(OR=0.86，95%CI：0.57～1.30，P=0.71)、ADR(OR=1.01，95%CI：0.74～1.37，P=0.96)、高级别腺瘤检出率(OR=1.22，95%CI：0.69～2.17，P=0.50)方面差异未见明显统计学意义。一项前瞻性随机对照试验显示，加装透明帽的AFI比普通白光结肠镜有更高的病变检出水平[人均病变检出数量(95%CI)：1.96(1.50～2.43)vs1.19(0.93～1.44)，P=0.023]；且AFI可提高扁平病变的检出[35]。新一代的AFI系统已经上市，相关的临床试验也将明确该系统是否优于普通结肠镜。

2.6 蓝激光成像(blue laser imaging，BLI)BLI是富士公司开发的新一代内镜系统蓝激光内镜“LASEREO”的一种观察模式，与以往内镜的氙气光源不同，该系统采用激光光源，并选取两种不同波长的激光分别形成白光图像(激光波长450 nm)和窄带图像(激光波长410 nm)，其优点在于可以提供更加明亮、高清、富有层次感的图像，在病变性质及浸润深度的判定方面有一定的优势[36-38]。在结肠病变检出方面，IKEMATSU等[39]一项纳入963例患者的多中心随机对照研究显示，与常规氙气WLE相比，BLI可显著提高人均腺瘤检出数量(1.01±1.36vs1.27±1.73，P=0.008)、人均息肉检出数量(1.43±1.64vs1.84±2.09，P=0.001)，但对于ADR(52.7%vs54.8%，P=0.521)、PDR(62.4%vs68.3%，P=0.056)均未见明显提高。BLI上市时间相对较短，对腺瘤检出影响的研究较少，其实用价值有待进一步研究。

2.7 联动成像(linked color imaging，LCI)LCI是LASEREO系统中另一种观察模式，是该系统专用的色彩强调模式，通过“滤光板”选出特定短波窄带光，与白光激光同时平衡照射，并对色彩进行重新配置，使图像红色部分变得更红，白色部分变得更白，更加生动地绘制图像，以更好地识别图像微小色差，提高结肠病变的可见性，进而提高结直肠病变的检出率。MIN等[40]设计的多中心随机交叉试验提示，LCI模式下ADR较WLE模式明显提高(37%vs28%，95%CI：2.39%～19.41%)，且LCI模式对息肉的检出具有更高的灵敏性(91%vs73%，P<0.0001)。丁慧慧等[41]研究提示，与WLE相比，LCI模式可显著提高结直肠PDR(49.0%vs30.2%，P<0.05)，且可显著提高扁平息肉的检出率(37.5%vs11.5%，P<0.05)。

3 透明帽辅助结肠镜(cap-assisted colonoscopy，CAC)

CAC是指在结肠镜前端安装塑料透明帽，在肠壁与内镜前端间形成3～5 mm的透明距离，检查时可推开黏膜皱襞，有助于减少视野盲区，同样利于观察肠腔走向，更好地实现短缩化的操作。RASTOGI等[42]一项纳入420例患者的随机对照研究显示，与高清WLE相比，CAC在ADR(69%vs56%，P=0.009)、人均检出腺瘤数量(2.3vs1.4，P<0.001)差异均有显著统计学意义。MIR等[43]一项纳入23个RCT研究的Meta显示，与普通内镜相比，CAC可显著提高PDR(44.4%vs40.5%，P<0.01)；但ADR差异无统计学意义(34.7%vs32.9%，P=0.2)，由于上述结果存在显著的异质性，剔除一项无显著异质性的研究后，灵敏性分析提示ADR差异有统计学意义(OR=1.17，95%CI：1.04～1.33，P=0.01；I2=19%，P=0.27)。POHL等[44]设计的随机对照试验共纳入1 113例，结果显示，在ADR(42%vs40%，P=0.452)、人均腺瘤检出数量(0.89vs0.82，P=0.432)差异均无统计学意义。另外，上述研究均提示CAC可显著降低进镜至回盲部所需的时间。

4 广角结肠镜(wide-angle colonoscopy)

与普通结肠镜140°的视野角度相比，广角结肠镜的视野角度为160°～330°。REX等[45]设计的“背靠背”研究使用Olympus广角结肠镜，其视野范围可在160°～210°间调整，检查时首先使用210°视野观察肠黏膜，近距离观察病变时将视野调整为160°，结果显示，与普通结肠镜相比，广角结肠镜可显著降低息肉漏诊率(20.4%vs31.4%，P=0.046)，尤其是小息肉(直径<5 mm)及视野周边息肉的漏诊率，但ADR、AMR比较，差异无统计学意义。一项纳入710例的随机对照研究显示，与普通结肠镜相比，170°广角结肠镜并不能提高ADR(31%vs27%，P=0.11)，但作者剔除检出率最高的检查者后再次进行统计分析，结果显示二者的ADR差异有统计学意义(P=0.003)[46]。ADLER等[47]随机对照试验显示，与普通结肠镜相比，新一代的高清广角结肠镜可显著提高ADR(33%vs27%，P<0.01)，尤其是小腺瘤(直径<10 mm)的检出率(29.1%vs33.1%，P<0.05)。

EWAV内镜系统(extra-wide-angle-view colonoscopy，EWAV)是广角结肠镜的一种，由Olympus公司开发的内镜系统，在其内镜突出的前端加装2枚侧视镜头，视野范围增加至235°。URAOKA等[48]在结直肠解剖模型上行结肠镜检查，每个模型在明显部位和褶皱处各安装8枚模拟息肉，其整体PDR(68%vs51%，P=0.0001)、皱褶部位PDR(61.7%vs46.9%，P=0.0009)较普通内镜明显提高。URAOKA等[49]另一份研究摘要显示，EWVA系统并不能提高ADR、PDR，但按病变部位分析，该系统可提高乙状结肠腺瘤检出水平(人均腺瘤检出数量0.4vs0.2，P=0.04)。

全景结肠镜(full spectrum endoscopy，FUSE)是指除直视物镜外，在镜身前端两侧分别加装1个侧视物镜，使视野范围扩展至330°。ROEPSTORFF等[50]研究显示，与传统结肠镜相比，FUSE可提高人均腺瘤检出数量(1.79vs1.38，P=0.022)，ADR虽有提高，但差异无统计学意义(67.0%vs59.6%，P=0.097)；另外，该研究发现，FUSE系统的进镜时间延长[(11.4±6.7)minvs(9.1±6.2)min，P=0.040]、回盲部进镜比例降低(83.5%vs93.4%，P=0.040)，具体原因不清。一项纳入4 190例患者的单中心回顾性分析显示，与传统结肠镜相比，FUSE在ADR(29.0%vs23.7%，P<0.01)、高危腺瘤检出率(6.0%vs3.8%，P<0.01)及右半结肠检出率(16.7%vs13.0%，P<0.01)有显著优势[51]。

5 第三只眼逆行内镜(the third eye retroscope，TER)

该系统拥有独立的成像系统，当结肠镜检查进镜至回盲部后，由活检孔道将TER送入结肠镜前端，并自动翻转180°形成J字型，其形成的逆向图像，与正向图像相互补充。TRIADAFILOPOULOS等[52]设计了3个结直肠解剖模型，每个模型在明显部位安装13枚模拟息肉，在右半结肠结肠褶皱处安装27枚模拟息肉，由6名经验丰富的内镜医师完成试验，A组使用普通结肠镜检查，B组使用TER系统检查，结果显示TER在右半结肠隐藏部位病变的检出有明显优势(12%vs81%，P<0.00001)。一项纳入249例患者研究显示，全结肠PDR和ADR分别提高了13.2%和11.0%，按病变位置分析，右半结肠的PDR和ADR分别提高了16.5%、14.9%，差异均有统计学意义。由上述研究可见，TER系统可见提高结肠病变检出率，尤其是右半结肠[53]。但该内镜系统检查发现病变时无法直接取活检，需退出TER后才能完成活检，延长了检查时间，且该内镜为一次性设备，不能重复使用，费用较高，影响其推广应用。

6 注水结肠镜(water infusion colonoscopy)

该检查方法最早于1984年由FALCHUK提出[54]，LEUNG在2011年DDW先锋论坛上[55]重新阐述了具体的操作方法，再次获得内镜医师的关注。CADONI等[56]设计的双中心、随机对照研究共纳入672例患者，其结果显示，与普通注气结肠镜相比，注水结肠镜可显著提高总体ADR(注水组25.8%vs注气组19.1%，P=0.041)、右半结肠ADR(注水组10.1%vs注气组4.8%，P=0.014)及右半结肠小腺瘤(直径<10 cm)ADR(注水组10.1%vs注气组4.8%，P=0.014)。LEUNG等[57]的系统回顾共纳入12项RCT研究，结果显示，注水结肠镜并不能提高总体的ADR，但可提高右半结肠ADR(注气组29.2%vs注水组40.1%，P=0.0072)。其提高ADR可能的原因有：(1) 注水组反复清洗肠道，肠道清洁程度高，利于观察；(2) 水可起到一定的放大作用。另外多数研究均认为注水结肠镜检查可明显降低受检者的疼痛感，可提高患者的耐受性，有利于结肠镜检查的推广。

综合上述文献结果，本文中所涉及的新技术对ADR影响的研究结论并不一致，但值得关注的是新一代电子染色内镜如第二代NBI、BLI，可能会提高结肠病变的检出率，但仍需要进一步大样本、多中心的研究来证实，以指导临床应用。