静脉血栓栓塞症诊治的最新关注

2019-12-22张福先

外科理论与实践 2019年4期

张福先

（首都医科大学附属北京世纪坛医院血管外科，北京 100038）

众所周知，围术期住院病人有四大常见并发症：肺内感染、尿路感染、褥疮、深静脉血栓（deep vein thrombosis,DVT）。一些看似成功或完美的手术却偶有遗憾地毁于上述四大并发症。尽管如此，但还是应清醒地认识到，这些并发症不是不可抗拒的，而是通过积极的努力完全可以防控。近年来随着时代发展、科技进步，以及新型设备和药物的开发与临床应用，前三个并发症已得到很好的控制，唯有DVT还时常带来很多麻烦甚至医疗纠纷，困扰着临床医师，因此DVT是当今值得特别关注的问题之一。肢体DVT是临床上常见疾病，除给病人带来的危害除疾病本身外，还有危及生命的肺动脉栓塞（pulmonary embolism,PE）和影响生存质量的血栓后综合征（post-thrombotic syndrome,PTS）。因此，近代观点认为，DVT与PE在发病上具有一致性，是同一疾病在不同阶段、不同部位的两种表现形式，被统称为静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）。VTE是危及全球的疾病。世界上每16秒就有1个人发生VTE，每37秒就有1个人因VTE死亡[1]。2004年至2016年间，VTE在中国香港从最初每年28.1例/10万增长为48.3例/10万，其增加原因主要是人口的老龄化（65岁以上的老人增多）和恶性肿瘤病人增多[2]。1998年，作者首先在国内开展了DVT形成与PE发生关系的相关前瞻性研究[3]。结果表明：DVT形成后的病人中，约有45%可以发生PE，其中72%的病人无任何临床症状，由此提出：无症状性PE、有症状性PE和致死性PE的临床分型。PE是临床上病人发生急性猝死的主要原因之一，约占院内死亡的10%[4]。尽管近年来已经得到广泛重视，采用了较好的预防手段，但发生率仍为22%～24%，死亡率5%[5]。我国是世界上人口最多的国家，按发病比例计算，同样也拥有最多的VTE病人，因此必须重视VTE的防治。为此本文就VTE诊治的相关最新进展与关注点进行如下论述。

稳定性血栓与不稳定血栓

根据传统的观念，DVT的分型为：急性（发病2周内）、亚急性（发病 2～4周）、慢性（发病超过4周），这种分型的依据是对血栓从形成到机化的病理生理变化规律的认识。但问题是上述分型针对已经形成的静态血栓，而临床上在笔者所诊治的DVT病人中，一些血栓在未得到很好控制的情况下，是在不断地繁殖和发展的，应以哪个时间段形成的血栓来规划分型呢？这很困难，但血栓的分型对治疗策略的选择又至关重要，因此这个问题需认真对待和解决。

笔者认为单纯用发病的时间长短来规划血栓的分型不够合理和科学。按照辩证唯物的逻辑分析，机体本身既然无论是在生理情况下还是在病理状态下都有血栓形成的功能，那么就同时有血栓清除的功能，只是清除能力的大小有别而已。当机体的血栓形成能力高于血栓的清除能力时，血栓繁殖发展，疾病进展，此时为负态平衡。当血栓的清除能力高于血栓的形成能力时，为正态平衡，此时疾病向好的方向发展。然而，无论是正态还是负态平衡，作者认为在临床上都应归为不稳定血栓。只有当血栓的清除能力与血栓的形成能力相等时，才是稳定性平衡或稳定性血栓。因此，作者提出用稳定与不稳定血栓的理念来科学地规划血栓的分型。对于VTE病人，需要干预的是负态平衡的人群，使负态平衡状态转向正态平衡，从而最终达到稳定平衡状态。当前在临床上判断血栓的稳定性与不稳定性的指标还没有明确，现在主要依据为：症状稳定，体征稳定，D2聚体(纤维蛋白降解产物)正常，B超检查显示非新鲜血栓。稳定性血栓与不稳定性血栓可以相互转换。稳定性血栓如受到一些不良因素影响或采用各种介入干预和处理时则会转变成不稳定性血栓。相反不稳定性血栓通过各种有效治疗可以转变成稳定性血栓。

有效性抗凝与综合性抗栓

关于VTE的治疗，抗凝疗法一直是永恒的主题。当前抗凝疗法的相应指南、规范，强调“足量与足疗程”。这些观点是正确的，但似乎又有些僵化。所谓规范是来自国外循证医学的证据，它代表了整体，但不适应个体。同种型号的波音飞机一旦在全世界各个角落出现问题，都可以得到很好的修复，因为结构和配件是相同的。同种疾病发生在不同个体，尽管治疗方法相同，但结果却可能不同。规范不等于有效，而抗凝强度与疗程长短要根据病人具体情况而确定。因此，作者认为应该强调有效抗凝和有效疗程。抗凝药物发展至今已出现三代：一代的普通肝素、华法令，二代的低分子肝素，三代的利伐沙班、达比加群等。在三代药物统领天下的当今，谁也无法彻底取代谁。例如普通肝素起效快，适合手术中的快速肝素化。低分子肝素不需要更多的监测，出血危险少，对儿童与孕妇VTE有可靠的疗效。但肝素的抗凝作用主要依赖于抗凝血酶（AT）。正常血浆AT浓度80%~120%。当AT低于60%时，肝素治疗效果降低；当低于30%时，肝素几乎失去抗凝作用。因此在应用普通肝素或低分子肝素前，务必检测病人血中ATⅢ水平。如果低于80%，应改用其他抗凝药物。新型抗凝药物利伐沙班有很多优点，作为直接Ⅹa因子口服抑制剂，不需通过与ATⅢ结合来发挥作用,特别是应用于长期抗凝病人中优势明显，但在妊娠妇女中应用，有通过胎盘致胎儿畸形的危险。

血栓既可以发生于静脉，也可以发生于动脉。静脉血栓主要由红细胞组成，被称为红血栓。动脉血栓主要由血小板组成，称为白血栓。然而无论是白血栓还是红血栓都含有红细胞、白细胞、血小板、纤维蛋白等，只是血栓的性质不同、比例不同。因此在治疗上,针对红血栓的单纯抗凝和针对白血栓的单纯抗血小板都不够全面。作者针对DVT动物模型应用抗凝结合抗血小板与抗血脂治疗综合研究的结果表明疗效是满意的[6]。因此，应建立抗栓的综合理念，针对血栓病人采用抗凝、抗血小板、抗血脂联合治疗，在具体应用时应根据不同的血栓性质采取不同的治疗策略，如对于红血栓，以抗凝为主，辅助抗血小板与抗血脂。对于白血栓，以抗血小板为主，辅助抗凝、抗血脂。

在VTE治疗中不可忽视血栓清除

在VTE的治疗中抗凝是主要方法，但是抗凝只能抑制血栓的繁殖与发展，不能有效地消除血栓。临床实践表明，尽管单独抗凝可以提供良好的治疗效果，但仍有约40%的血栓还在繁殖[7]，而持续存在的血栓会反复刺激血管壁并导致长期炎性反应，同时出现血栓的机化、再通等一系列病理生理变化，最终导致慢性肢体静脉功能不良等问题发生。多项研究表明：在抗凝后的肢体近端DVT病人中33%~79%会发生PTS，33%的病人会发生静脉瓣膜反流，23%的病人会发展为严重的慢性肢体静脉功能不良（chronic venous insufficiency,CVI）[8-9]。Kahn等[10]报道，PTS对病人生活质量的影响要大于糖尿病与慢性肺病。多年的临床实践已证明，针对急性DVT病人在有效抗凝的前提下，及时清除血栓可以明显降低PTS和CVI的发生率。其实在早期国内、外专家就意识到这个问题，并采用静脉系统给药方法进行溶栓。但是这种全身给药方法溶栓疗效有限，并容易发生出血并发症。伴随着科技的进步与观念的更新，各种消除血栓方法不断出现，因此引入新的概念——血栓清除，而溶栓只是血栓清除的方法之一。当今在临床上广泛应用的血栓清除方法主要有传统的取栓手术、导管局部药物溶栓（catheter-directed thrombolysis,CDT），机械性血栓清除（mechanical thrombectomy,MT），药物与机械联合血栓清除（pharmacomechanical thrombolysis,PMT）等。尽管上述方法都有很好的疗效，但各有利弊，当前还没有一种最为理想的方法，而PMT辅助CDT联合应用目前在临床上被证明是行之有效的方法[11]，但费用较高。

VTE与肿瘤

肿瘤与VTE的关系很早就被关注，很多肿瘤病人的第一表现是VTE，肿瘤病人发生VTE是正常人的7倍，而高危险性主要来源于针对肿瘤的治疗，如化疗、激素疗法、血管栓塞疗法以及肿瘤自身的特殊代谢等。约20%的肿瘤病人同时伴有VTE，而15%的肿瘤病人在治疗期间会发生VTE[12-13]。肿瘤病人一直处于VTE发生的高风险状态，其原因为血液检验指标通常提示高凝状态、纤维蛋白异常、年龄偏大、VTE病史、制动、肿瘤的类型、疾病进展、肿瘤治疗、生物因子，以及肿瘤细胞释放促凝物质和纤维蛋白溶解抑制因子等。作者单位曾做过88例无任何原因DVT病人的前瞻性跟踪研究，结果有8例（9.52%）被查出肿瘤，其中肺癌3例、胰腺癌1例、软组织恶性肿瘤1例、结肠癌1例、卵巢癌1例、宫颈癌1例。全部病人为中心型DVT，肿瘤标志物阳性率62.5%，合并PE 62.5%[14]。

目前VTE已被认为是导致肿瘤病人死亡的第二个原因。因此，有学者提出，对于肿瘤病人在没有任何禁忌证的情况下，建议常规预防性抗凝。但另有学者认为，坚持VTE抗凝治疗，可能影响病人的生存质量、延长肿瘤治疗时间、增加并发症的发生[15-16]。来自 39项研究的综合分析提示：在肿瘤病人围术期治疗中，药物预防可以减少50%VTE的发生[17]。7个随机对照研究（4 807例）表明：延长预防抗凝药物应用时间（2～6周）与常规传统预防的抗凝应用时间（＜2周）相比，可以减少50%VTE的发生，因此推荐围术期肿瘤病人的预防性抗凝治疗在4周[18-19]。另有200例病人应用低分子肝素与华法令抗凝治疗的1年随访比较研究表明：再发 VTE为6%比16%，因此对于需要长期进行抗凝病人推荐低分子肝素[20]。然而低分子肝素需要皮下注射，显然长期应用非常不便。目前，新型抗凝药物利伐沙班在肿瘤病人中应用的相关研究报道在国际上陆续发表，提示效果良好、口服给药、无需监测凝血指标、便于管理，非常适合长期应用。利伐沙班在肿瘤合并VTE病人中应用已被写进最新的指南并推荐为一线选用[21-22]。

VTE与其他

一、抗凝在妇产科的应用

VTE的女性在接受抗凝治疗时，与男性相比，发生出血危险性较高，特别是处于排卵周期内的女性其生理性出血及异常的子宫出血会明显增多。然而近期研究表明：同时配合口服避孕药，可以明显缓解和降低由抗凝药物带来的并发症，甚至可以避免由抗凝治疗可能导致的胎儿畸形[23]。

二、凝血因子Ⅴ

Salibaa等[24]从2004年至2017年开展凝血因子Ⅴ（factorⅤ,FⅤ）与VTE关系的研究,将FⅤ分为3种类型：＞50%、30%～50%、＜30%。通过对2 021例VTE病人的3年跟踪随访发现：FⅤ的活性≤50%者，无一例出现再发VTE。因此，提出减低FⅤ的活性可以有效降低VTE的发生。对于FⅤ30%～50%的病人可能不需要抗凝来预防VTE，FⅤ＜30%的病人，提示容易发生出血。目前开发的新型抗凝药物主要是Ⅹ、Ⅱ因子的直接抑制剂，那么上述有关抗FⅤ因子活性的研究是否预示着未来新的抗凝药物新的研发点呢？值得关注。