糖化血红蛋白指数与2型糖尿病周围神经病变的相关性研究*

盛忠奇，张真稳

（扬州大学附属苏北人民医院 内分泌科，江苏 扬州 225001）

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy,DPN）是糖尿病（diabetes mellitus,DM）最常见的慢性并发症之一，早期诊断并干预显得尤为重要。有研究表明，糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin,HbA1c）存在个体差异，这种个体差异可能导致其对DM 患者的病情评估带来不可避免的误 差[1]。糖化血红蛋白指数（glycosylated hemoglobin index,HGI）可量化不同个体间的HbA1c 差异。本研究通过对HGI 与DPN 发病的相关性进行研究，旨在为临床预测DM 并发症提供新的参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月—2017年12月在扬州大学临床医学院内分泌科住院的726例2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者作为研究对象。所有研究对象符合1999年世界卫生组织DM 诊断标准[2]：有DM 症状且随机血糖≥11.1 mmol/L，或者空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）≥7.0 mmol/L 或 者2 h血糖（2 hours plasma glucose,2 hPG）≥11.1 mmol/L。 纳入标准：①有明确DM 病史；②诊断DM 时或之后出现神经病变；③临床症状或体征与DPN 的表现相符；④感觉阈值测定及神经传导速度测定共5 项检查中有≥2 项异常；⑤无其他病变。排除标准：①1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus,T1DM）；②合并DM 急性并发症；③合并有各类急性或慢性感染；④合并神经系统病变，如脑梗死、脑出血；⑤其他原因引起的周围神经病变，如酒精中毒、椎间盘突出等。HGI 计算方法：随机选取入组中的285例患者，根据其FPG 与HbA1c 做回归分析，回归方程：预测HbA1c=0.4923×FPG+4.4263，HGI= 实 测HbA1c-预测HbA1c。采用三分位法，将剩余441例患者根据HGI 水平，以-0.5812 和0.8832 作为临界值，分为低HGI 组（L-HGI）、中HGI 组（M-HGI）及高HGI 组（H-HGI），每组147例。

1.2 方法

收集441例住院T2DM 患者性别、年龄、身高、体重、体重指数（body mass index,BMI）、DM 病程、DM 治疗方案、烟酒史、收缩压（SBP）及舒张压（DBP）结果。所有患者空腹8 ～10 h 抽取清晨静脉血，采用AU2700 型自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特公司）测定血浆FPG、白细胞计数（white blood cell count,WBC）、红细胞压积（Hematocrit,HCT）、血红蛋白（Haemoglobin,HGB）、甘油三酯（Triglyceride,TG）、总胆固醇（total cholesterol,TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high-densiy lipoprotein cholesterol,HDL-C）、 低密度脂蛋白胆固醇（low-densiy lipoprotein cholesterol,LDL-C）、血肌酐（serum creatinine,Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）及血尿酸（serum uric acid,SUA）。采用糖化血红蛋白仪（美国Bia-rad 公司）测定HbA1c，留取晨尿测定尿微量白蛋白（urine microalbumin,UMA）。所有患者采用CXP Cytometer（日本光电工业株式会社）完善神经传导速度测定。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 23.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）或中位数[M（P25，P75）]表示，比较用单因素方差分析或秩和检验（H检验）；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验；影响因素的分析采用多因素Logistic 回归模型，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 FPG 与HbA1c 的相关性分析

对入组726例患者做FPG 与HbA1c 的线性分析，结果显示FPG 与HbA1c 呈正相关（r=0.641，P=0.000）。随机选取285例患者，建立回归方程：预 测HbA1c=0.4923×FPG+4.4263，R2=0.5348。 见 图1。

图1 FPG 与HbA1c 的线性回归方程

2.2 3 组患者一般资料及生物化学指标比较

3组患者性别、病程、2 hPG、TG、LDL-C、HDL-C、WBC、HCT、HGB、Scr、BUN、UMA 及肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；而年龄、BMI、SBP、DBP、平均动脉压（mean arterial pressure,MAP）、FPG、HbA1c、空腹C肽、TC 及SUA 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。L-HGI、M-HGI及H-HGI 组T2DM 患者DPN 患病率分别为73.5%、79.6%及85.0%。3 组患者DPN 患病率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。高HGI 组T2DM 患者发生DPN 的 风 险 是 低HGI 组 的1.773 倍[=1.773（95 CI%：1.108，2.836）]。见表1。

2.3 DPN 与相关因素的Logistic 回归分析

采用Logistic 回归分析评估年龄、DM 病程、HGI对T2DM 患者DPN 发病风险的影响，该模型能够正确分类79.4%研究对象。年龄、糖尿病病程及HGI 是DPN 发生的危险因素（P＜0.05）。见表2。

表1 3 组患者一般资料及生物化学指标比较 （n =147）

表2 DPN 影响因素的Logistic 回归分析参数

3 讨论

血糖控制与DM 慢性并发症的关系密切相关。研究显示，FPG、HbA1c 可作为预测DM 慢性并发症的指标，DPN 是DM 最常见的慢性并发症之一，随着病程的延长，其患病率≥50%[3]。DPN 治疗手段主要包括严格控制高血糖、保持血糖稳定及疼痛管理，晚期治疗总体疗效不佳。因而早期诊断并干预显得尤为重要[4]。HbA1c 是DPN 的独立危险因素，但HbA1c 的应用也有其局限性。HbA1c 是人体血液中HGB 残基与葡萄糖经过不可逆非酶促反应结合而成，临床一些影响人体HGB 疾病状态，如失血、血红蛋白病、尿毒症及血色病等都可导致HbA1c 在DM 病情评估中的应用受限；此外，部分患者在排除上述疾病后，仍可表现出实际测得的HbA1c 与其预测的水平不一致的现象，进一步研究显示，这种差异在DM 患者与非DM 个体中都有存在，且与FPG 水平无关。年龄增长[5]及妊娠因素[6]参与HbA1c 生理性的变异。除此以外，地区及种族因素也是导致HbA1c 发生个体差异的原因。LEONG 等[1]提出基因遗传与种族差异导致的HbA1c 比率和红细胞寿命差异，可能参与这一现象的形成。个体间差异导致HbA1c 对DM 慢性并发症预测的准确性。早在2002年，HEMPE[7]与其团队首次提出HGI 的概念用以量化评估不同个体的HbA1c 差异。他们对128例T1DM 患者的平均血糖与HbA1c 相关性研究中，发现29%患者其HbA1c 与预测HbA1c 水平比较有差异。对控制DM 心血管行动研究中的10 251例DM 患者的数据进行HGI 低中高分组并做统计分析[2]，结果可见强化治疗（HbA1c＜6%）只在低、中HGI 组患者中得到获益，强化治疗给高HGI 组带来更高的全因死亡率。

本研究发现，低HGI 组患者相较其他两组患者表现出低龄化、胰岛功能相对更好的趋势。一项针对TIDM 及T2DM 患者DPN 危险因素的研究中显示，年龄、病程均与DPN 的发生风险相关[8]，这提示老年、长病程DM 患者，其DPN 的发生风险增加；而这类患者往往合并有下肢动脉粥样硬化等疾病，其DM 足、截肢的风险又增加，这值得笔者在临床工作中对其多加关注。van STEEN 等[9]的研究发现，HGI 每增加一个标准量，微血管并发症的风险将增加14%。而本次研究中显示，HGI 与DPN 的风险呈正相关，HGI 每增加一个标准量，DPN 的发病风险增加25.9%。DPN 的发现机制目前尚未完全阐明，其是由多种因素共同作用的结果。晚期糖基化终末产物（advanced glycationg end products,AGEs）沉积于神经组织，破坏神经结构、影响神经细胞正常功能促进了DPN 的发生、发展[10]。PARK 等[11]在DPN 患者的皮肤活检中发现AGEs 及其受体的异常增多。FELIPE 等[12]研究发现，通过皮肤内荧光（skin intrinsic fluorescence,SIF）标记可反映组织内AGEs 的浓度水平，而SIF 浓度的升高与高HGI 有关。这提示高HGI 水平的患者，组织内AGEs浓度可能高于其他人群，这可能是高HGI 组DPN 患病率升高的原因之一。

综上所述，因为HbA1c 的个体差异，其对DM 并发症的预测作用存在一定的偏差。而本研究支持HGI可作为T2DM 患者预测DPN 发病风险的较好指标，与HbA1c 能相互补充。本研究也存在一定局限性，例如无法确定HGI 在预测DPN 发病风险增加中的切点值以及同一个体在HGI 水平发生改变后对DPN 的影响。下一步将对患者进行随访研究，进一步明确HGI 对DM 并发症的预测作用。