肠易激综合征治疗进展

马 丹， 李 强， 刘 敏， 姚 玮， 王玉平， 郭庆红， 关泉林， 周永宁

1.兰州大学第一医院消化科，甘肃 兰州 730000； 2.兰州大学甘肃省胃肠病重点实验室； 3.兰州大学第一医院急诊科； 4.兰州大学第一医院肿瘤外科

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一种慢性功能性肠病，影响全球约20%人群的生活质量[1]，主要特点是腹痛、不适感、排便习惯的改变，但肠道结构无异常[2]，显著降低人们的生活质量和工作效率[3]，从而给社会带来严重的经济负担。有研究显示，与正常人相比，IBS患者每年缺席工作的天数可高达13 d[4]。在美国，IBS每年总直接和间接支出超过200亿美元[5]。有研究表明，在美国、加拿大和以色列，IBS在女性中的发病率是男性的1.5～2倍，而在亚洲则更多[6]。目前中国的患病率虽略低于欧美国家，但呈逐年升高的趋势[7]。我国对IBS的流行病学调查研究水平有待进一步提高[8]。

IBS目前主要依据罗马Ⅳ标准进行诊断，主要分为腹泻型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)、混合型(IBS-M)和未分类型(IBS-U)4个亚型。IBS目前的病因及发病机制尚不清楚，目前被认为是一种多因素疾病，涉及胃肠动力异常、内脏高敏感性、脑-肠轴功能异常、肠道感染、炎症、菌群失调、精神-心理-社会因素、胃肠激素、遗传因素、其他因素(包括性别、饮食)[9]。现对近年来IBS的治疗进展进行归纳总结。

1 药物治疗

我们常根据IBS的不同亚型来选择治疗药物，IBS药物治疗指南[10]中指出目前常见的药物干预措施有：利那洛肽(Linaclotide)、鲁比前列酮(Lubiprostone)、聚乙二醇(PEG laxative)、利福昔明(Rifaximin)、阿洛司酮(Alosetron)、洛培胺(Loperamide)、三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants, TCAs)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs)和抗痉挛药。该指南提到对于便秘为主的IBS强烈推荐利那洛肽(高质量证据)，有条件推荐鲁比前列酮(中等质量证据)，有条件地推荐聚乙二醇泻药(低质量证据)。对于腹泻型IBS，有条件地推荐利福昔明和阿洛司酮(中等质量证据)，有条件地推荐洛培胺(极低质量证据)。对于通常的IBS，有条件地推荐三环类抗抑郁药和抗痉挛药(低质量证据)。指南建议，不要使用SSRIs来治疗IBS(低质量证据)。

1.1 利那洛肽利那洛肽是一种鸟苷酸环化酶激动剂。一项利那洛肽治疗IBS-C的Meta分析显示：与安慰剂相比，利那洛肽(290 μg/d)的相对反应风险为1.95，需要治疗的人数(number need to treat，NNT)为7。利那洛肽可改善IBS-C患者的大便性状、腹痛、腹胀和整体症状的严重程度[11]。约20%的患者报告腹泻是最常见的不良反应[12]，可在早餐前30～60 min服用，以减少腹泻发生的可能性[13]。

1.2 鲁比前列酮鲁比前列酮是一种氯离子通道激活剂，能刺激肠道液体分泌，改善IBS-C患者全身、肠道和腹壁症状[14]。一项二阶段临床试验证明了与安慰剂组相比IBS-C患者服用鲁比前列酮的疗效，鲁比前列酮组全球应答者明显增多，个人症状明显改善，其临床疗效一般维持在治疗12周以上[15]。

1.3 泻药如聚乙二醇，经常推荐作为IBS-C患者的一线治疗。临床试验证明，聚乙二醇可改善肠道症状，包括排便频率和大便性状，但对于腹痛及腹胀的缓解与对照组比较无显著性差异，最常见的不良反应是腹痛和腹泻[16]。

1.4 抗生素近年来常用于治疗IBS的抗生素主要是利福昔明。一项为期2周利福昔明治疗非IBS-C患者的研究表明，在随访中治疗组全身IBS症状缓解明显高于对照组[17]。一项Meta分析显示，IBS-C患者使用利福昔明后整体症状和腹胀的治疗增益为9%～10%[18]；最近的一项Meta分析报道了类似结果，在治疗结束和随访期间利福昔明组IBS症状的总体缓解程度均大于安慰剂组，且利福昔明治疗IBS患者的腹胀缓解过程与整体IBS症状缓解过程相比可能有延迟。腹痛、恶心、呕吐、头痛症状在利福昔明组与安慰剂组之间差异无显著统计学意义[19]。一项评估利福昔明重复治疗安全性和有效性的临床试验显示，利福昔明重复治疗效果和耐受性均较好[20]。用于治疗IBS的抗生素还有新霉素。一项安慰剂对照随机双盲试验中84%的患者乳果糖氢呼气试验结果异常，新霉素治疗组35%的患者临床症状改善，而安慰剂组11%症状得到改善，新霉素使乳果糖氢呼气试验结果正常化从而改善患者IBS症状[21]。其他抗生素在IBS治疗中的作用尚不清楚，但反复使用广谱抗生素从而产生耐药性可能是日后值得关注的问题。

1.5 5-羟色胺受体拮抗剂阿洛司酮是一种5-HT3拮抗剂，用于治疗对传统的药物疗法无效、症状严重的IBS-D女性患者。阿洛司酮对整体和个体IBS-D症状改善效果长达1年。剂量依赖性便秘和缺血性结肠炎是阿洛司酮的潜在不良反应[22]。恩丹西酮(Ondansetron)是一种高选择性5-羟色胺受体拮抗剂。近年一项恩丹西酮治疗IBS-D的研究[23]显示，恩丹西酮显著改善了大便稠度、整体IBS症状、排便急迫性、排便频率、腹胀，但对疼痛无明显改善。

1.6 洛培胺洛培胺是一种合成的阿片类药物，可减少肠道运输，促进肠道水和离子的吸收及肛门括约肌肌张力的恢复，从而减少排便次数，提高大便稠度，但未能改善IBS患者的疼痛，而且已被证明会加重夜间腹痛感。因此，建议在无腹痛的IBS-D患者中使用洛培胺[24]。

1.7 抗抑郁药由于抗抑郁药对患者痛觉、情绪和运动能力的影响，其已成为治疗中、重度IBS患者的治疗方法。一项包括17项随机对照试验，共1 084例接受抗抑郁药或安慰剂治疗的IBS患者的Meta分析报道了TCAs和SSRIs对IBS症状改善的作用，其NNT均为4[25]。TCAs可引起剂量依赖性便秘、口干、眼干、嗜睡、体质量增加和QT间期延长；SSRIs可导致性功能障碍、激动、恶心、嗜睡和腹泻；有研究发现，可以利用不同抗抑郁药物的不良反应特征来处理不同的IBS亚型[26]。如TCAs由于可能导致便秘从而最适合IBS-D患者，而SSRIs的促动力作用可能使其成为IBS-C患者更好的选择。类似地，TCAs可能是失眠症、厌食症或体质量减轻患者更好的选择，而SSRIs可能是对有显著焦虑症状的患者更好的选择。

1.8 抗痉挛药抗痉挛药的有效性及安全性支持其成为IBS的一线治疗方法。一项关于不同种类抗痉挛药与安慰剂对照组在治疗IBS患者持续症状的Meta分析[27]表明，只有东莨菪碱和奥替溴铵在改善症状方面有明显作用。美国胃肠病学会功能性肠病工作队得出结论：某些抗痉挛药(奥替溴铵、东莨菪碱、西咪替林、匹维溴铵和双环胺)可在IBS中提供症状性短期缓解[28]。

1.9 其他药物如考来替泊，可通过结合胆汁酸，增加大便转运时间，从而适用于IBS-D，但可能会增加腹胀和便秘；鹅去氧胆酸可通过促进胆汁分泌，在增加排便频率、改善通畅程度及完全排空感方面有显著的治疗效果，从而用于治疗IBS-C[29]。近年来的一项Meta分析显示，薄荷油在缓解IBS整体症状及腹痛上优于安慰剂，在短期治疗时有较好的安全性及有效性，其最常见的不良反应是烧心，有些患者可能出现反流症状。目前长期使用薄荷油的疗效仍待进一步研究[30]。

2 益生菌治疗

两项临床试验表明，补充双歧杆菌可以减轻IBS患者的症状，改善整体健康状况[31-32]。一项多中心随机对照双盲的临床干预试验对IBS中乳酸菌的3种组合进行评估发现，与安慰剂组相比，益生菌组IBS患者的生活质量和肠道特异性焦虑均有改善[33]。FORD等两项Meta分析[28,34]发现，由乳酸菌、双歧杆菌、大肠杆菌、链球菌或复合益生菌组成的益生菌对IBS症状存在有利影响，对整体IBS、腹痛、腹胀均有作用。然而，鉴于益生菌制剂评价的不同，分组或直接比较试验得出的数据应谨慎地加以解释[35]。关于益生菌高质量的研究倾向于提示较少的治疗效果。因此，目前的文献不允许对IBS患者使用益生菌制剂提出建议[13]，其对于IBS的治疗效果有待进一步研究。

3 生活方式及饮食调整干预

近年来，生活方式和饮食干预已经成为越来越重要的一线治疗选择[13]。有研究[36]表明，增加体力活动可改善胃肠道症状。与体力活动不活跃者相比，体力活动活跃者症状恶化风险相对较少。有组织的运动干预比通常的治疗更能改善IBS的总体症状[36]。因此，应鼓励IBS患者增加他们的体力活动，比如每天步行20 min (约1英里)，步行距离和速度可以根据耐受程度逐渐增加[13]。

食物摄取不当会导致IBS症状恶化，饮食调整可改善因食物引起的不适感[37]。一项小规模临床试验发现，低FODMAP饮食患者的总体症状评分低于典型的澳大利亚饮食[38]。70%的IBS患者无论是哪种亚型，在接受低FODMAP饮食时感觉会更好，可改善IBS症状。但近年一项Meta分析发现，只有非常低质量的证据表明，低FODMAP饮食在减少IBS患者的症状方面是有效的[39]。麸质过敏症在中国人群中很少见，因此中国患者无需尝试无麸质饮食[40]。食物过敏在IBS病理生理中的作用尚不清楚，因此不推荐常规进行食物过敏测试[41]。最近的一项Meta分析[27]显示，纤维治疗整体IBS症状的益处不大，在亚组分析中，可溶性纤维与IBS症状改善有关[42]、不溶性纤维可能只对IBS-C有益。与安慰剂相比，对减少IBS患者腹痛、腹胀及全身IBS症状无明显益处。

4 心理干预

心理治疗为IBS患者提供了一种替代或辅助治疗。一项包括32项不同的高质量试验Meta分析[25]中，涉及2 000多例患者，评估了10种不同的心理疗法(如认知行为疗法、动态心理疗法、催眠疗法、动态行为治疗、多成分心理治疗等)，均提示比对照疗法更有效，NNT为4。有研究表明，认知行为干预疗法对IBS患者的生活质量有显著持久的疗效[43]。近年一项关于催眠疗法的研究显示，群体催眠在改善IBS症状方面并不亚于个体催眠，未来关于催眠疗法的研究应该集中在最佳的治疗次数、患者的期望对最终症状缓解的影响及IBS患者心理症状对催眠治疗结果的预测价值上[44]。但因缺乏相关的临床医师，患者和临床医师的接受程度低，限制了这些疗法在临床实践中的广泛应用。

5 其他疗法

针灸疗法也是IBS患者可选择的治疗方法，按摩、拔火罐及在身体上放置草药均被认为是针灸疗法的一部分。针灸与药物的有效率比为84%vs63%，针灸与益生菌及心理治疗有效性相似，且针灸疗法在改善症状严重程度及生活质量方面并不比模拟针灸疗法更有效[45]。未来关于针灸疗法对IBS疗效的评估，可能倾向于明确针灸疗法比普通疗法更有效的原因，是由于患者对针灸的偏好，还是患者对针灸疗法有较高的期望所致。

尽管证据不足，许多IBS患者仍使用中药疗法作为补充疗法或替代疗法。评价中药治疗IBS的研究结果好坏参半[46]。有研究[47-48]显示，中药疗法有利于改善整体症状评分，减轻腹痛，减少肠胃胀气。一项针对中药治疗IBS的随机对照试验[49]认为，个体化和标准中药治疗组均对IBS症状有效，但只有个体化治疗组在治疗结束后14周症状仍有改善。而有研究[50]则认为，中药疗法对IBS症状改善与安慰剂相比无显著性差异。中药有效成分的确定及标准化使用原则的缺乏是对中药疗法感兴趣的临床医师面临的重大挑战[13]。

顺势疗法基于在健康的人身上产生有害症状的物质可以治愈患者中同样症状的假设也被用于IBS的治疗中。一项关于顺势疗法治疗IBS的分析[51]显示，使用顺势疗法的患者比安慰剂组患者更有可能改善IBS整体症状，但由于纳入分析的试验报告质量较低，偏倚风险很高或未知，短期随访和数据稀少，这些结果应该谨慎地解释。因此，IBS患者应谨慎使用顺势疗法。还需要更高质量的研究来评估该治疗方法的有效性和安全性。

一项关于正念减压疗法(mindfulness-based stress reduction，MBSR)治疗IBS的研究[52]显示，MBSR组的症状改善程度大于对照组，且具有临床意义，症状严重程度从不断下降到偶尔出现。在6个月的随访中，MBSR组在整体IBS症状方面有持续改善表现。一项前瞻性随机对照试验[53]探讨了针对IBS女性的正念训练的可行性和有效性，结果显示正念训练对肠道症状严重程度具有实质性治疗效果，可改善患者与健康相关的生活质量，减少痛苦。在小组训练后，有益效果可持续至少3个月。

粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)也可作为IBS的一种治疗选择。有研究认为，FMT能有效地缓解IBS-D患者的临床症状,且不良反应少[54]。一项验证FMT对IBS治疗效果的研究[55]指出，有58%的病例有所改善，但必须考虑到各研究纳入标准的不同。目前有关FMT治疗IBS的数据有限，无法得到准确的结论，需要进行标准化的双盲随机临床试验以评估FMT对IBS的影响。

综上，IBS治疗方法多种多样，对于不同的IBS患者，我们应选择个体化治疗，加强IBS患者的分阶梯管理。对于症状相对较轻的IBS患者通常选用一般管理原则，包括自信的诊断、为患者提供相应的解释、对患者饮食和生活方式的建议。对于症状较重的患者，应根据主要症状(便秘、腹泻、疼痛或肿胀)或综合症状选择合适的药物治疗。对这些初步治疗方案难以接受的患者和有共同症状或心理症状的患者来说，应该采用多种疗法，使用精神类药物和心理治疗方案往往是有效的。最后，成功治疗IBS患者的关键是良好的医患关系和以人为中心的护理原则。