化瘀消癥颗粒治疗早期输卵管妊娠的临床疗效观察

邱嫔,廖慧妍,李安,袁烁,郜洁,邓高丕

（1.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405；2.广州中医药大学，广东广州 510405）

异位妊娠是指受精卵在子宫腔以外的部位着床发育，其中输卵管妊娠约占95%[1]。笔者所在的广州中医药大学第一附属医院妇科是国家临床重点专科，已针对输卵管妊娠进行了20多年的基础研究及临床研究，作为国家中医重点专科优势病种“异位妊娠”协作分组组长单位，牵头制定了异位妊娠（输卵管妊娠）的中西医结合诊疗方案及中医临床路径，并已在全国进行了推广。通过对应用“输卵管妊娠中西医结合治疗优化方案”中属于药物治疗的患者进行有效率的总结与评价，其中药物治疗总有效率达81.48%[2]。

导师邓高丕教授及研究团队研发的化瘀消癥颗粒已获得广东省食品药品监督管理局医疗机构新制剂注册批件，并于2017年5月26日起供应临床，已用于早期输卵管妊娠的辅助治疗。本研究进一步观察了化瘀消癥颗粒治疗早期输卵管妊娠的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 收集2016年1月至2018年5月在广州中医药大学第一附属医院妇科病房住院治疗的输卵管妊娠患者，共271例。根据是否使用化瘀消癥颗粒，分为治疗组165例和对照组106例。

1.2 诊断标准 输卵管妊娠诊断标准参照《妇产科学》[3]及《中医妇科学》[4]。①停经史，或短暂停经后不规则阴道流血；②下腹一侧疼痛或无明显腹痛；③妇科检查提示子宫略大，一侧附件区偶可触及包块；④血β人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）阳性；⑤B超检查宫腔内无妊娠囊，宫旁可探及边界不清的混合性包块；⑥后穹窿穿刺者可抽出不凝血或行诊断性刮宫者病理回报未见绒毛组织。

1.3 纳入标准 ①符合上述输卵管妊娠诊断标准；②患者生命体征平稳，肝肾功能无明显异常，无血液系统疾病；③无阴道大量流血；④无剧烈腹痛；⑤知情并理解治疗方案，签署相关同意书的患者。

1.4 排除标准 ①不符合上述诊断及纳入标准者；②存在药物治疗禁忌症者；③血β-HCG已转阴者；④合并宫内妊娠者；⑤非输卵管部位异位妊娠者；⑥输卵管妊娠破裂需手术治疗者或有直接手术意愿者；⑦患者不配合，无法遵方案实施治疗者。具体排除纳入流程见图1。

图1 排除纳入标准流程图Figure 1 Flowing chart for the inclusion of the subjects

1.5 治疗方法

1.5.1 中西医结合治疗方案的药物治疗 2组均依据患者治疗意愿及输卵管妊娠的病情影响因子评分模型，给予输卵管妊娠中西医结合治疗方案[2]的药物治疗，包括：①中药验方加减：宫外孕1号方（丹参、赤芍、桃仁）酌加蜈蚣、紫草、天花粉、黄芪、党参，每日1剂，水煎服；②散结镇痛胶囊（江苏康缘药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字Z20030127）口服，每次4粒，每日3次；③丹参注射液（江苏正大天晴药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字Z32021228）20 mL加入250 mL的5%葡萄糖注射液中，静脉滴注，每日1次；④双柏散（广州中医药大学第一附属医院，批准文号：粤药制字Z20070835），每次200 g，用适量蜂蜜和水调成膏状后热敷下腹部，每日1次。⑤血β-HCG ≥ 1 000 mmol∕L，或输卵管妊娠包块≥5 cm者，加用甲氨蝶呤（广东岭南制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20074222），用量为50 mg×体表面积，单次用药，分臀肌注。

1.5.2 治疗组 在中西医结合治疗方案的药物治疗基础上，给予化瘀消癥颗粒治疗。用法：化瘀消癥颗粒（由天花粉、紫草、桃仁、丹参、赤芍等组成，广州中医药大学第一附属医院院内制剂，批准文号：粤药制字Z20170001），口服，每次2袋，每日3次。

1.5.3 对照组 在中西医结合治疗方案的药物治疗基础上，给予血府逐瘀颗粒治疗。用法：血府逐瘀颗粒（江苏晨牌药业集团股份有限公司生产，批准文号：国药准字Z20050016），口服，每次1袋，每日3次。

1.5.4 疗程及注意事项 2组治疗疗程均以4周为上限。如用药期间出现生命体征不平稳，腹痛加剧，血中β-HCG值不降或升高，需改手术治疗；如血分析及肝肾功能异常，应暂停用药。

1.6 观察指标 ①观察患者阴道流血及腹痛情况，如腹痛加剧，生命体征不平稳者，需中转手术治疗；②每3 d监测1次血β-HCG值，并记录其转阴时间；③治疗10 d后复查盆腔B超，监测附件包块变化情况。

1.7 疗效评价标准 有效：症状及体征明显缓解或消失；血中β-HCG值持续下降或转阴性；盆腔B超提示包块缩小或消失。无效：症状及体征无明显缓解甚至加剧；血中β-HCG值持续阳性或升高；盆腔B超提示包块增大；中转手术治疗。

1.8 统计方法 应用Empower Stats（易侕统计）与R3.4.3软件进行统计分析。采用单因素分析方法对影响异位妊娠药物治疗的相关因素进行评价，采用多元回归分析方法进行协变量的筛选，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较 治疗组165例患者，平均年龄（30.6±5.8）岁；停经时间（47.2±11.4）d，腹痛天数（3.3±7.0）d，阴道流血天数（10.4±10.0）d；血 β-HCG 值（1 061.2 ± 2 309.7）mmol∕L，孕酮（P）值（23.0 ± 25.5）pmol∕L；既往异位妊娠次数：0次144例（87.3%），1次19例（11.5%），≥2次2例（1.2%）；既往流产次数：0次62例（37.6%），1次 54例（32.7%），≥ 2次 49例（29.7%）；治疗方法：中医疗法115例（69.7%），中西医结合疗法50例（30.3%）。对照组106例患者，平均年龄（31.0±5.1）岁；停经时间（48.4±14.4）d，腹痛天数（2.7 ± 5.7）d，阴道流血天数（10.9±10.6）d；血β-HCG值（1 175.9±1 696.6）mmol∕L，P值（27.7 ± 37.0）pmol∕L；既往异位妊娠次数：0次24例（22.6%），1次73例（68.9%），≥2次9例（8.5%）；既往流产次数：0次39例（36.8%），1次 27例（25.5%），≥2次 40例（37.7%）；治疗方法：中医疗法74例（69.8%），中西医结合疗法32例（30.2%）。2组患者除既往异位妊娠次数比较差异有统计学意义（P＜0.001）外，2组的平均年龄、停经时间、腹痛天数、阴道流血天数、血中β-HCG和P值、既往流产次数、治疗方法等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2组患者的基线资料基本一致，具有较好的可比性。

2.2 结果分析

2.2.1 单因素分析 对影响异位妊娠药物治疗的相关因素，如流产次数、异位妊娠次数、年龄、腹痛天数、阴道流血天数、治疗方法、血中β-HCG和P值等进行统计分析，其中异位妊娠次数、治疗方法、血β-HCG值各因素比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。结果见表1和表2。

2.2.2 筛选多元回归分析的协变量 采用多元回归分析方法筛选协变量。首先运行基本模型，记录X的回归系数β1为起始回归系数，再在模型中加入Z，评估β1的变化，看调整协变量Z后，X对Y的作用是否有变化；最后运行一个完整的模型，即调整所有可能的因素，从模型中剔除Z，评估β1的变化。

基本模型：Y＝β0+β1X；

基本模型引进Z：Y＝β0+β1X+β2Z；

完整模型：Y＝β0+β1X+β2Z+β3A2+…；

完整模型中剔除Z：Y＝β0+β1X+β3A2+…。

结果见表3。其中标准1（在基本模型中引进协变量或在完整模型中剔除协变量对X的回归系数的影响＞10%[5]）筛选出的协变量：血中β-HCG和P值、阴道流血天数、停经天数、腹痛天数、异位妊娠次数。标准2（标准1或协变量对Y的回归系数P值＜0.1）筛选出的协变量：治疗方法、血中β-HCG和P值、阴道流血天数、停经天数、腹痛天数、异位妊娠次数。

表1 影响异位妊娠药物治疗的相关因素的单因素分析（1）Table 1 Exploration of influencing factor for therapeutic efficacy of ectopic pregnancy with single factor analysis（1）

表2 影响异位妊娠药物治疗的相关因素的单因素分析（2）Table 2 Exploration of influencing factor for therapeutic efficacy of ectopic pregnancy with single factor analysis（2）

2.2.3 疗效比较 结果见表4。在校正了影响结局的变量之后，与对照组比较，治疗组疗效得到了显著提高[OR：0.3；95%CI（0.1，0.6）]，2 组疗效比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组患者的疗效比较Table 4 Comparison of clinical efficacy in the two groups

3 讨论

异位妊娠现仍是导致早期妊娠妇女死亡的重要原因[6]，近年来异位妊娠的发病率逐年上升[7]，发病人群呈现低龄化，未正常生育者亦明显增多。中药治疗输卵管妊娠虽已在临床治疗中取得了一定的疗效，但中药复方因其组方不统一，药材质量难以控制，化学成分复杂，制剂工艺不统一，因此疗效评价仍未能取得完全的说服力。基于此种现状，邓高丕教授及其研究团队20多年来对化瘀消癥杀胚中药复方进行了大量的基础研究及临床探索，分别进行了系统的组方筛选、制剂和提取工艺、药材质量标准的研究。研发出的医院制剂“化瘀消癥颗粒”（广州中医药大学第一附属医院院内制剂，批准文号：粤药制字Z20170001），因其剂型的统一性、质量的可控性，能够对中西医结合诊疗方案的临床疗效提供更科学的依据，有着深刻的现实意义。

输卵管妊娠的中医病机基础在于瘀阻少腹，属实证，治疗的关键在于杀胚及消癥。化瘀消癥颗粒功专化瘀消癥，主要适用于输卵管妊娠少腹血瘀证的辅助治疗。其中天花粉可消肿排脓，研究证实其能使胎盘绒毛合体滋养层细胞变性坏死[8]；紫草可引起绒毛细胞坏死，对绒毛HCG的产生有抑制作用[9]；桃仁能提高纤溶活性，丹参、赤芍凉血祛瘀、消肿生肌，有利于异位妊娠病灶周围组织炎症消退，促进包块的吸收[10]；且丹参联合甲氨蝶呤可提高其生物利用度，促进吸收，使药效更为明显[11]。

刘玲等[12]运用高效液相—质谱联合分析方法证实了在SD大鼠含药血清中含有上述中药成分，是中药治疗输卵管妊娠的药效基础。本课题组[13，14]通过多角度证实化瘀消癥中药复方一方面可通过上调 FAS∕FASL、Bcl-2∕Bax凋亡通路相关蛋白的表达，即通过诱导Caspase介导的死亡受体及线粒体凋亡通路而促进滋养细胞凋亡，另一方面通过拮抗雌孕激素、加速输卵管蜕膜的溶解致绒毛组织及蜕膜组织变性、坏死；这可能是其降低HCG、缩小异位妊娠包块的机制之一，从而在实际应用中表现出了“杀胚”的效应。

本研究中，单因素分析结果显示异位妊娠次数、治疗方法、血中β-HCG值是影响药物疗效的主要因素，经校正了影响结局的变量后，与对照组比较，治疗组疗效提高了70%[OR：0.3；95%CI（0.1，0.6）]，2组疗效比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。

化瘀消癥颗粒不仅使更多的患者免于手术治疗的痛苦，且因其组方稳定，质量可控，制剂工艺先进，较之既往辅助治疗的中成药更具有治疗的针对性，更利于临床疗效评价，适宜推广应用。但因其正式应用于临床时间尚短，且为院内制剂，受地域影响，存在暂时无法进行多中心研究、样本量较少的局限，确切的结论有待于后续进一步开展多中心、大样本的临床研究加以证实。