心宝丸治疗慢性心力衰竭的系统评价

于潇潇,周仙仕,吴炎华,欧爱华,丁邦晗

（1.广州中医药大学2016级研究生，广东广州 510006；2.广东省中医院，广东广州 510120；3.广州中医药大学2017级研究生，广东广州 510006）

慢性心力衰竭是一组复杂的临床综合征，是各类心脏疾病的终末阶段，严重影响患者的生活质量和寿命，其发病率、住院率、病死率均较高[1-3]，心力衰竭的治疗逐渐成为心脏领域研究的热点和难点。自20世纪90年代以来，心力衰竭的治疗已发生了重大转变[4]，现代医学治疗强调改善和延缓患者心肌重构，抑制神经内分泌系统过度激活；中医药治疗慢性心力衰竭具有确切疗效和独特优势[5，6]。

由广东省药物研究所研发的广东省名优中成药心宝丸是依据微循环理论、中医活血化瘀学说及名医治验，同时参考心力衰竭的发生机制等综合研制而成。心宝丸[7，8]是由洋金花、人参、附子、肉桂、鹿茸、麝香、三七、冰片等中药组成的复方制剂，融合了附子的强心作用和麝香的活血散结作用，主药洋金花含有东莨菪碱及莨菪碱，能增加细胞膜流动性，改善靶器官的微循环[9]，从而改善心肌缺血，提高细胞活力、修复力和负荷。心宝丸既能温补心肾，又能益气助阳，活血通脉，临床常用于心肾阳虚、心脉瘀阻引起的慢性心力衰竭。自1987年心宝丸上市以来，对于其治疗窦房结功能不全引起的心动过缓、病态窦房结综合征的有效性及安全性研究已有较为系统的文献评价[10，11]。而关于心宝丸治疗慢性心力衰竭方面，虽然已有多项临床研究发表，但对其治疗慢性心力衰竭临床治疗的有效性和安全性尚未进行系统的文献评价。本研究系统评价心宝丸治疗慢性心力衰竭的有效性和安全性，以期为临床应用心宝丸提供进一步依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 （1）研究类型：临床随机对照试验（RCTs）。（2）研究对象：要求符合慢性心力衰竭诊断标准[4]，以美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级的充血性心力衰竭患者为研究对象，原发病为冠心病、扩张型心肌病、风湿性心脏病、高血压病中的一种或多种。（3）干预措施：对照组接受常规利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARb）、β受体拮抗剂、螺内酯、地高辛等心力衰竭常规治疗措施，而治疗组则要求在对照组治疗基础上加用心宝丸，疗程≥8周。（4）主要结局指标：NYHA心功能分级、左心室射血分数（LVEF）、6 min步行试验（6-minute walking test，6MWT）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）、心输出量、心脏每搏输出量、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）等。符合以上要求的文献纳入系统分析。

1.2 排除标准 （1）综述、摘要等无完整临床数据的文献；（2）对同一研究报告不同结果的多篇文献，仅合作1篇用于研究。

1.3 文献检索 采用计算机系统检索中国知网（CNKI）、万方、维普（VIP）、中国生物医学文献库（CBM）、PubMed自建库时间至2018年2月的文献。中文关键词：心力衰竭、心宝丸；英文关键词 ： cardiac failure， heart failure， Xinbao Wan，Xinbao Pills。

1.4 文献筛选和资料提取 由两名评价员独立阅读文章题目和摘要，排除不符合纳入标准的研究后，进一步阅读全文，对符合纳入标准的研究提取资料并录入，交叉核对。如遇分歧，则通过讨论或听取第三方意见解决。提取资料内容包括：（1）一般资料：标题、作者姓名、发表日期和文献来源；（2）研究特征：研究对象的基本情况、各组患者的基线可比性、干预措施；（3）观测指标：心功能疗效、LVEF、LVEDD、LVESD、心输出量、心脏每搏输出量、6MWT、血浆NT-proBNP水平、不良反应。

1.5 方法学质量评价 采用Cochrane Reviews Handbook[12]偏倚风险评估工具，评价纳入RCT的偏倚风险。方法学质量评价内容包括：（1）随机分配方法；（2）分配隐藏；（3）是否对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；（4）结果数据的完整性：包括干预前基线水平测量值和干预后效应参数值、失访∕退出情况（失访率是否≤10%）、排除分析的数据，是否对失访原因加以说明，是否对失访进行了意向性治疗（intention-totreat，ITT）分析；（5）选择性报告研究结果：对安全性问题（死亡等不良事件）、阴性结果是否进行报道；（6）其他偏倚来源：包括试验早停、基线不平衡等。由两名评价员独立完成，意见不同时通过讨论使双方意见达成一致，必要时延请第三名评价者共同投票决定。

1.6 数据分析 采用RevMan 5.3进行数据分析，计数资料采用相对危险度（RR），计量资料采用加权均数差（WMD）作为效应量，依据P值和I2来评价研究间异质性的大小。若P＞0.1且I2＜50%，表示研究间异质性较小，可采用固定效应模型进行分析；若P≤0.1或I2≥50%，表明研究间异质性明显，则需进一步查找产生异质性的原因，并采用随机效应模型进行分析。若纳入的研究数大于10，则采用倒漏斗图（funnel plot）分析发表性偏倚；若结果中纳入研究数小于10，则采用Egger’s检验方法分析发表性偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检出文献90篇，通过阅读文献题目及摘要后，排除重复及不相关文献83篇，进一步阅读剩余7篇文献，排除试验不严谨、数据缺失文献2篇，最终纳入5篇[13-17]关于心宝丸治疗慢性心力衰竭的RCTs，均为中文文献，检索流程及结果见图1。

图1 文献检索纳入流程图Figure 1 Results of literature review

2.2 纳入研究的一般特征 5篇RCTs共纳入591例患者，年龄在40～74岁之间，仅有1项研究[15]描述了病程[治疗组为（5.3±0.5）年，对照组为（5.2±1.4）年]，NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ，均未提及不良反应。结果见表1。

2.3 纳入研究的质量评价 纳入文献质量普遍较低，均提及使用随机方法，均未提及采用分配隐藏及盲法，均声称无数据缺失，均未提及ITT分析。采用Cochrane偏倚风险评估工具进行评估，结果见图2。

2.4 疗效分析结果

2.4.1 NYHA心功能分级 5个研究[13-17]均对NYHA心功能分级的疗效进行了观察，各项研究结果间异质性检验差异无统计学意义（I2=0%，P=0.62），故采用固定效应模型进行Meta分析。合并统计量检验，差异有统计学意义（Z=4.84，P＜0.000 01）；结果提示心宝丸能改善患者NYHA心功能分级（OR=3.65，95%CI[2.16，6.16]，P＜0.000 01），见图3。

表1 纳入研究的特征Table 1 The general data of the 5 included trials

图2 文献质量评价结果Figure 2 Results for literature quality evaluation

2.4.2 LVEF 共有3个研究[13，14，17]观察了LVEF，各项研究结果间异质性检验差异有显著意义（I2=93%，P＜0.000 01），故采用随机效应模式进行Meta分析，合并统计量检验，差异有统计学意义（Z=3.02，P＜0.003）；结果表明使用心宝丸可以提高患者左室射血分数（WMD=6.64，95%CI[2.32，10.96]，P＜0.003），见图4。

2.4.3 NT-proBNP 有 2 个研究[14，17]将 NT-proBNP与H-FABP作为疗效指标，异质性检验显示有较好同质性（I2=0%，P=0.32），故采用固定效应模式进行Meta分析，合并统计量检验，差异有统计学意义（Z=4.11，P＜0.000 1）；结果显示心宝丸可降低NT-proBNP水平，差异有统计学意义（WMD=-0.22，95%CI[-0.33，-0.12]，P＜0.000 1），见图5。

图3 心宝丸对NYHA心功能分级改善作用的Meta分析结果Figure 3 Meta-analysis results for Xinbao Pills on improving NYHA grading

图5 心宝丸对NT-proBNP改善作用的Meta分析结果Figure 5 Meta-analysis results for Xinbao Pills on improving NT-proBNP

2.4.4 6MWT 2 个研究[14，17]观察了 6MWT，各项研究结果间异质性检验无统计学意义（I2=0%，P=0.90），采用固定效应模型进行Meta分析，合并统计量检验，差异有统计学意义（Z=3.57，P＜0.001）；结果提示使用心宝丸可与对照组比较可增加 6MWT（WMD=28.87， 95%CI[13.01， 44.73]，P=0.000 4），提高心衰患者的运动耐量，见图6。

2.4.5 LVEDD 2个研究[14，17]对LVEDD进行了治疗前后的对比，各项研究结果间同质性较好（I2=0%，P=0.90），采用固定效应模型进行Meta分析后可得出，合并统计量检验，差异有统计学意义（Z=2.73，P＜0.001），提示心宝丸可减少LVEDD（WMD=-1.99，95%CI[-3.42，-0.56]，P＜0.006），见图7。

2.4.6 LVESD 2 个研究[14，17]对心宝丸改善 LVESD进行了探讨，采用固定效应模型（I2=0%，P=0.97）分析后，合并统计量检验，差异有统计学意义（Z=3.22，P＜0.001），提示心宝丸与对照组比较可减少LVESD（WMD=-2.11，95%CI[-3.39，-0.83]，P＜0.001），见图8。

2.4.7 心输出量 2个研究[14，17]观察了心输出量，各研究结果间异质性检验差异无统计学意义（I2=0%，P=0.45），采用固定效应模型分析后，合并统计量检验，差异有统计学意义（Z=6.68，P＜0.001），提示心宝丸能增加患者心输出量（WMD=0.62，95%CI[0.44，0.80]，P＜0.000 01），见图9。2.4.8 心脏每搏输出量 有2个研究[14，17]对心脏每搏输出量进行了治疗前后比较，使用固定模型（I2=0%，P=0.49）分析后可知，合并统计量检验，差异有统计学意义（Z=4.12，P＜0.001），提示与对照组比较心宝丸可增加心脏每搏输出量（WMD=3.54，95%CI[1.86，5.23]，P＜0.000 1），见图10。

图6 心宝丸对6MWT改善作用的Meta分析Figure 6 Meta-analysis results for Xinbao Pills on 6MWT

图7 心宝丸对LVEDD改善作用的Meta分析结果Figure 7 Meta-analysis results for Xinbao Pills on LVEDD

图8 心宝丸对LVESD改善作用的Meta分析结果Figure 8 Meta-analysis results for Xinbao Pills on improving LVESD

图9 心宝丸对心输出量改善作用的Meta分析结果Figure 9 Meta-analysis results for Xinbao Pills on improving cardiac output

图10 心宝丸对心脏每搏输出量改善作用的Meta分析结果Figure 10 Meta-analysis results for Xinbao Pills on improving stroke volume

2.5 发表偏倚评价 纳入的5项研究中有部分未对心力衰竭患者的病程、病因、男女性别比进行具体描述，而仅仅在文章中提及治疗组与对照组之间的病程、病因、男女性别比、年龄方面上差异无统计学意义（P＞0.05）。因本系统评价仅纳入了5项研究，故采用Egger’s检验法和Begg秩相关检验法检测分析发表性偏倚，Egger法检测产生的漏斗图存在一定的不对称性，表明研究中存在一定程度的发表性偏倚结果，见图11。

2.6 敏感性分析 选用固定效应模型和随机效应模型分别分析心宝丸的临床疗效，结果为OR=3.65，95%CI[2.16，6.16]，以及 OR=3.43，95%CI[2.01，5.87]，不同效应模型的OR值有少许变化，提示结果稳定性尚可，见图12。

2.7 安全性分析 纳入评价的5项研究中，有2项研究[14，17]描述了治疗组血肝肾功能未发现明显异常，1项研究[16]提及无不良反应，其他研究均未提及不良反应。

3 讨论

慢性心力衰竭的明确诊断根据症状、体征和实验室检查。NYHA心功能分级和6MWT为慢性心力衰竭临床上心功能评估的常用指标，但存在一定的主观性，故在评价药物疗效方面有一定的局限性；LVEF、NT-proBNP、LVEDD、LVESD、心输出量、心脏每搏输出量等指标可以客观地反映受试者心功能的变化及心室重构的情况，NT-proBNP对心力衰竭的预后评估也有一定的作用。本研究的统评价结果显示，在常规西药基础上加用心宝丸后的受试者的上述指标都出现了一定程度的改善，与单纯西药常规治疗组相比，差异有统计学意义。心宝丸具有改善左室收缩功能、提高心功能、增强患者运动耐量的作用，但对于降低NT-proBNP水平改善较有限，故需进一步开展更加科学的研究设计、大样本的临床研究来验证。

图11 发表偏倚的Egger’s检验和Begg’s检验结果Figure 11 Egger’s test and Begg’s test results for publication bias

图12 效应模型敏感性分析结果Figure 12 Sensitivity analysis results for Meta-analysis fixed-effects estimates

本系统共纳入5项研究，共计591例研究对象。采用Cochrane偏倚风险评估工具对入选的全部文献进行了风险评估，5篇文献均描述了随机对照，但均未描述是否分配隐藏及使用盲法，对于是否有脱落或失访病例均未提及，文献数量较少、质量偏低，心上因素有可能影响本研究结果的真实性及可靠性，且存在一定程度的发表性偏倚。全部纳入研究均未进行明尼苏达心力衰竭生活质量量表（MLHFQ）评分，对于心宝丸是否可改善心力衰竭患者的生活质量还有待进一步的研究。心宝丸适用于心肾阳虚、心脉瘀阻型慢性心力衰竭，但本系统分析中无1项研究在文章中提及中医证候类型。

综上所述，目前对于心宝丸治疗慢性心力衰竭的研究存在较多不足，多是小样本的随机对照试验，均未采用安慰剂进行对照试验，且均未提到分配隐藏与样本含量估计，双盲方面不够严谨，不能排除实施偏倚，故对于心宝丸治疗心力衰竭的有效性的证据级别还有待进一步加强。今后需要高质量、多中心的随机双盲临床对照试验来验证心宝丸在心力衰竭治疗方面的有效性及安全性，以期为心宝丸的临床应用提供更可靠、更安全的循证医学证据。