特布他林联合福多司坦对慢性阻塞性肺疾病稳定期疗效及对肺功能和血清IL-6、TNF-α、hs-CRP 的影响

梁晓兰，吕元军，唐富龙，董文成

（涿鹿县医院1.检验科；2.CT室；3.内科，河北 涿鹿 075600）

慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD)属呼吸内科常见疾病，是一种具有气流受限特征的疾病，临床症状多表现为慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难、活动耐力下降等，病情易反复且呈进行性发展[1]。目前发病机制尚未完全阐明，多数学者认为与换气功能障碍、吸入有害颗粒和气体后形成的慢性气道炎症反应相关[2]。COPD患者人数多且具死亡率较高，现已成为重要的公共卫生问题。COPD根据临床症状急缓程度可分为急性加重期和稳定期，研究[3]发现COPD病理过程中多种细胞因子、蛋白酶参与机体炎症反应的发生和发展，血清白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平均显著升高。目前，临床对于COPD的治疗尚无特效疗法，对于稳定期COPD多以糖皮质激素、支气管舒张剂等药物治疗，但对部分患者症状控制不明显[4]。

福多司坦属黏液溶解剂，可有效降低痰液黏滞性，使痰液便于咳出[5]。有研究[6]显示特布他林能舒张支气管平滑肌，现已逐渐应用于COPD、阻塞性肺气肿、支气管哮喘等肺部疾病的治疗中。本研究以我院2015年1月-2017年1月收治的稳定期COPD患者为研究对象，探讨稳定期COPD应用福多司坦联合特布他林治疗的临床效果及对患者肺功能和血清 IL-6、TNF-α、hs-CRP水平的影响，以期指导临床抗COPD用药。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2015年1月-2017年1月收治的122例稳定期COPD患者，纳入标准：⑴符合 《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》(2013年修订)中关于稳定期COPD的诊断标准，并经临床表现、肺功能检查、胸部X光片等辅助检查手段确诊[7]；⑵年龄18~75岁；⑶病程≥1年；⑷病情严重程度中~重度；⑸近1个月内无急性发作史；⑹患者自愿参加本研究，签署知情同意书；⑺入选前6个月内未有糖皮质激素、支气管扩张剂等相关药物使用史；⑻积极配合治疗方案及有关检查，依从性良好，临床资料完整。排除标准：⑴处于急性加重期患者；⑵合并肺癌、活动性结核或临床表现明显的肺气管扩张患者；⑶既往有支气管哮喘病史者；⑷伴有严重消化系统、造血系统、肝肾功能、呼吸系统、心脑系统等原发疾患者；⑸患有自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病及内分泌和代谢性疾病者；⑹对本研究使用药物过敏或为过敏体质者；⑺合并哺乳或妊娠期者；⑻精神疾病或依从性较差者。本研究经我院医学伦理委员会同意。采用随机数字表法均分为两组。观察组61例，男33例,女28例；年龄(58.1±7.9)岁；病程(7.6±3.2)年；病情中度 35例，重度26例。对照组61例，男36例，女25例；年龄(57.9±8.0)岁；病程(7.4±3.1)年；病情中度 36例，重度25例。两组基线资料相比差异均无统计学意义(P>0.05)，具有临床可比性。

1.2 治疗方法 所有患者均采取相同的一般处理，具体参照《指南》[7]，主要包括：⑴加强营养支持；⑵纠正机体电解质紊乱；⑶给予患者祛痰、解痉平喘、抗感染及低流量吸氧治疗。对照组：在此基础上，予以福多司坦片(江苏正大丰海制药，国药准字H20090216，规格：0.2g/片)治疗；具体为：口服，2片/次、3次/d。观察组：在对照组基础上，加用硫酸特布他林雾化液 (阿斯利康制药，国药准字H10930059，规格：2ml：5mg)治疗；具体为雾化吸入，2mg/次、3次/d。两组均连续治疗2周。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效判定标准 ⑴临床控制：综合症状改善率(N)>85%；⑵显效：60%≤N≤85%；⑶好转：30%≤N<60%；⑷无效：N<30%。注：总有效率=100%。患者症状包括痰量、痰黏稠度、咳嗽难易程度、咳嗽频率4项，每项均采取4级评分(依次以0~3分表示)，评分越高说明症状越重。

1.3.2 肺功能指标检测 ⑴于治疗前和治疗2周后对每位患者各测定一次；⑵肺功能指标测定仪器采用肺功能检测仪(日本岛津，型号WE-02)；⑶测定肺功能指标包括用力呼气中期流速占预计值百分比(MMEF%)、第1秒用力呼气量占预计值百分比(FEV1%)、用力肺活量占预计值百分比(FVC%)；⑷以上各指标均连续测量3次，取最佳值。

1.3.3 血清指标测定 ⑴于治疗前和治疗2周后清晨对每位患者各采集6ml/次的空腹肘静脉血，离心分离血清后保存于-80℃冰箱中待检；⑵炎性因子测定仪器采用全自动酶标仪(美国Thermo，型号Multiskan FC)；⑶IL-6、TNF-α、均采取酶联免疫法测定，试剂盒均购自上海羽朵生物，⑷以上各指标测定步骤均严格遵照各自配套说明书执行。

1.3.4 不良反应情况 详细记录两组治疗期间出现的胸闷、头痛、恶心呕吐、食欲不振等不良反应/事件。

1.4 统计学分析 应用统计软件SPSS20.0处理数据，计量资料以()表示，运用t检验，计数资料以(%)表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效的比较 治疗2周后，观察组总有效率为93.4%(57/61)，较对照组明显升高[80.3%(49/61)，P<0.05]，见表 1。

表1 两组临床疗效的比较

2.2 两组治疗前后肺功能的比较 两组治疗2周后肺功能指标MMEF%、FEV1%、FVC%值均较治疗前显著上升(P<0.01)，且观察组升高更显著(P<0.01)，见表 2。

2.3 两组治疗前后炎性因子水平的比较 与治疗前对比,两组治疗 2周后血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均显著下降(P<0.01)，且观察组下降更显著(P<0.01)，见表 3。

2.4 两组不良反应发生情况的比较 两组治疗由药物所致的不良反应如下：观察组出现1例胸闷，2例恶心呕吐，1例食欲不振，1例头痛；对照组出现2例胸闷，2例恶心呕吐，1例食欲不振，2例头痛。两组以上症状均较轻微，经对症处理后便可好转，且均未见严重事件。观察组不良反应率为8.2%(5/61)与对照组的11.5%(7/61)对比，差异无统计学意义(=0.543)。

表2 两组治疗前后肺功能的比较()

表2 两组治疗前后肺功能的比较()

组别 N MMEF%治疗前 治疗后 P FEV1%治疗前 治疗后 P FVC%治疗前 治疗后 P观察组对照组P 61 61 55.2±4.3 55.5±4.5 0.707 78.3±6.1 66.3±5.4 0.000 0.000 0.000 52.1±5.6 52.4±5.8 0.772 66.4±6.2 58.7±5.9 0.000 0.000 0.000 51.7±5.2 52.0±5.1 0.748 64.5±5.5 58.6±5.6 0.000 0.000 0.000

表3 两组治疗前后血清炎性因子水平的比较(,ng/L)

表3 两组治疗前后血清炎性因子水平的比较(,ng/L)

组别 N 治疗前IL-6治疗后 P 治疗前TNF-α治疗后 P 治疗前hs-CRP治疗后 P观察组对照组P 61 61 38.9±5.3 39.2±5.5 0.759 20.1±3.3 28.4±3.8 0.000 0.000 0.000 215.3±28.7 217.4±28.5 0.685 45.6±5.3 133.6±15.6 0.000 0.000 0.000 28.6±5.4 29.1±5.6 0.617 10.3±2.0 19.5±3.4 0.000 0.000 0.000

3 讨论

现代医学认为COPD病理表现为黏液腺分泌增加、纤毛功能障碍及杯状细胞和鳞状细胞的化生，其特征为不完全可逆的气流受限[8]。目前COPD发病机制尚未完全阐明,但医学界普遍认为其发生、发展与肺血管、气道、肺实质的慢性炎症有关[9]。气道慢性炎症参与COPD的发病过程，引发气道平滑肌收缩,进而导致气道壁损伤和修复过程反复[10]。因而在COPD治疗中最为重要的是解痉和抗炎治疗。由于COPD气流受限中存在部分可逆，继而可通过扩张支气管以控制临床症状[11-12]。当前临床应用得较多的支气管扩张剂主要有β2肾上腺素素受体激动剂、抗胆碱药物、黄嘌呤类等。福多司坦为以半胱氨酸为基本骨架的祛痰药，俞晓燕[13]研究发现福多司坦能通过降低COPD患者血清炎性因子水平提高治疗效果，改善通气功能且安全性高。

本研究显示与对照组(80.3%)对比，观察组治疗2周后总有效率达93.4%，明显升高；表明稳定期COPD采用福多司坦联合特布他林治疗更能有效减轻稳定期COPD的症状体征,提升整体治疗效果。究其原因可能与特布他林能有效舒张支气管平滑肌、抑制炎症反应有关[14]：⑴特布他林可通过作用于小气道β2肾上腺素受体,发挥舒张小气道平滑肌作用；⑵通过抑制肺肥大细胞释放过敏介质,可对由抗原诱发的早期和迟发相反应产生抑制作用，减弱气道高反应性。肺功能测试指标是判断COPD患者气流受限的有效指标，具有较好的重复性，对于COPD疾病病情进展、严重程度、治疗效果、预后等均具有重要意义。相关研究[15]显示稳定期COPD肺功能指标 MMEF%、FEV1%、FVC%值均明显低于正常人群,说明稳定期COPD患者肺功能低下。本研究中，观察组治疗2周后肺功能指标MMEF%、FEV1%、FVC%值均显著高于对照组同期，提示本研究特布他林联合福多司坦治疗更有利于改善患者肺功能。此外本研究中与对照组(11.5%)相比，观察组不良反应率为8.2%，差异无统计学意义，且两组不良症状均较轻微，未见严重不良反应/事件；可见稳定期COPD患者对本研究联合用药方案的耐受性较高。

有研究指出在COPD发生发展中炎症反应起到了重要作用，在其发病过程中机体促炎-抗炎介质平衡明显失衡，多种细胞因子、炎性介质通过相互协同、拮抗作用共同参与机体内炎症发生的发生与发展。IL-6属促炎细胞因子，常由巨噬细胞、肥大细胞、B细胞、中性粒细胞等固有免疫细胞产生，具有多重生物效应，可延长中性粒细胞的凋亡过程，加速中性粒细胞氧化，其水平与病情严重程度呈显著正相关，可作为判断COPD病情发展的有效指标[15]。TNF-α亦属促炎细胞因子，主要由巨噬细胞分泌，参与机体炎症反应，COPD患者机体TNF-α含量会明显上升，且可加重患者病情[16]。动物实验[17]发现TNF-α的过度表达可导致肺纤维化、肺气肿等病理变化。TNF-α可作为反映COPD患者肺功能受损情况的指标。hs-CRP是指机体在组织损伤或微生物入侵时由肝细胞合成的急性相蛋白，在机体发生严重感染、损伤时其水平快速升高，具有高度灵敏性。在COPD诊断中，其可灵敏反映疾病进程与发展。本研究显示与仅予以福多司坦治疗的对照组相比，在此基础上加用特布他林治疗的观察组治疗2周后血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平下降更显著；提示稳定期COPD采用福多司坦联合特布他林治疗更有助于减轻患者机体炎症反应，这可能也是该联合用药方案抗COPD的重要作用机制之一。分析原因可能与福多司坦、特布他林两者能通过各自的药理作用机制协同发挥细胞因子调节作用有关[18]。另外与肖海励[19]研究不同的是本研究从血清学的角度指出稳定期COPD患者采用特布他林联合福多司坦治疗可能是通过更加有效的控制机体炎症反应的途径，发挥出抗COPD的效果。

综上所述，稳定期COPD应用特布他林联合福多司坦治疗更能有效调节机体炎性因子水平、改善肺功能，缓解或消除患者症状体征，疗效显著。但对于特布他林联合福多司坦治疗的具体作用机制及长期疗效与安全性仍需今后临床更多大样本、多中心、长期的研究加以探讨与分析。