抑郁症性别差异的静息态磁共振脑功能成像研究

梅兰，胡心宇，刁显明，陈洪亮，龚启勇，邱丽华*

1.宜宾市第二人民医院放射科，四川宜宾 644000；2.西南医科大学附属医院放射科，四川泸州 646000；3.四川大学华西医院，临床磁共振研究中心，四川成都 610041；*通讯作者 邱丽华 qiulihuah@gmail.com

抑郁症是一种高患病率和高致残率的精神障碍性疾病，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，严重者可导致自杀。抑郁症的性别差异最早出现于青春期，女性更易发生抑郁，且这种趋势会一直持续到成年，男女发病率约为1∶2[1]。既往对抑郁症性别差异的研究主要集中于流行病学及临床方面，如发病率、自杀率和临床症状等[2-3]，而关于不同性别重性抑郁症（major depression disorder，MDD）患者脑功能差异的研究较少，本研究利用静息态功能磁共振低频振幅（amplitude of low frequency fluctuations，ALFF），探讨不同性别MDD 患者局部脑功能的改变，寻找抑郁症性别差异的影像学表征，并为将来对不同性别抑郁症患者进行有针对性的个体化治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 MDD 组 纳入标准：①同时符合中国精神疾病诊断与分类标准第3版单相抑郁症诊断标准及美国精神障碍诊断与统计学手册第4 版重性抑郁诊断标准；②年龄18～60 岁；③17 项汉密尔顿抑郁量表（HAMD）总分>18 分；④处于抑郁发作期，且2年内未接受任何治疗，均为右利手，无MRI 扫描禁忌。排除标准：①合并其他精神障碍或药物、酒精依赖者；②神经系统变性疾病、脑外伤或脑血管病等脑器质性病变；③患有严重的躯体疾病或近期经历手术者；④其他疾病所致继发性抑郁发作；⑤妊娠或哺乳期女性。最后共纳入61 例，其中男25 例，女36 例，所有患者均由2名精神科主治医师于扫描当天评定完成，若意见不一致，则请更高一级的医师进行判定。

1.1.2 正常对照组 通过广告征集方式选择与MDD 患者居住地相同或相近且性别、年龄、受教育程度均与患者相匹配的右利手健康者。纳入标准：①无严重躯体疾病；②目前精神状况良好，既往无精神障碍史；③无精神疾病家族史。共纳入61 名，男25 名，女36 名。本研究获得宜宾市第二人民医院医学伦理委员会批准（批准号为2014-056-01）。所有受试者和家属均签署知情同意书。收集所有受试者的年龄、受教育年限、病程等资料。

1.2 抑郁程度评价 采用临床上评定抑郁状态时应用最普遍的HAMD-17 量表检测临床症状，评分8～16 分为轻度抑郁，17～23 分为中度抑郁，≥24 分为重度抑郁。

1.3 数据采集 所有受试者均采用GE 3.0T MR 扫描仪进行数据采集，采用8通道相控阵线圈且受试者均为头先进仰卧位，扫描时受试者清醒、闭眼、头部固定、安静平卧于检查床上，不执行特定认知任务，并告知受试者不进行主动思维活动（实验后立即向实验对象确认）。静息态功能磁共振数据（血氧水平依赖信号）扫描采用梯度回波-回波平面成像序列采集，扫描参数：TR 2000 ms，TE 30 ms，反转角90°，层厚5 mm，层距0，视野240 mm×240 mm，矩阵=64×64，体素大小为3.75 mm×3.75 mm×5 mm，层数30，采集200 幅全脑图像。

1.4 数据处理 ①数据预处理：剔除扫描前5 个时间点图像以消除初始机器信号不稳定的影响，后续时间点的数据进入分析，图像数据格式经MRIcron 软件转化，应用DPARSF2.3 软件（http://www.restfmri.net）进行时间、空间标准化，标准空间为3 mm×3 mm×3 mm，校正头动并映射到标准脑，使用全宽半高值为8 mm的高斯核函数对图像进行空间平滑处理，将头动平移<2 mm 与旋转移动<2 mm 的受试者图像进入后续分析；②ALFF 分析：用DPARSF 2.3 软件对上述图像进行去线性漂移，对0.01～0.08 Hz 下信号的功率谱进行开方，得到ALFF 值；再进行0.01～0.08 Hz 带通滤波，以排除生理噪声如心跳、呼吸节律的影响；对全脑体素进行标准化处理。

1.5 统计学方法 采用SPM 8 软件对4 组受试者行双因素方差分析，性别作为组间因素（FWE 校正），提取性别差异脑区ALFF 值并进一步行post-hoc 两两间双样本t检验（SPSS 20.0），P<0.05 的区域定义为差异有统计学意义的区域。提取两组抑郁患者差异脑区ALFF 值的均值与HAMD-17 量表总分及病程做偏相关分析（以年龄作为协变量）。

2 结果

2.1 一般资料 4 组受试者年龄和受教育年限比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；男、女性MDD 组间HAMD 总分及病程比较，差异有统计学意义（P<0.05，表1）。

表1 4 组受试者人口学资料及HAMD 评分比较（±s）

表1 4 组受试者人口学资料及HAMD 评分比较（±s）

注：MDD 为重性抑郁症

项目 MDD 组 正常对照组 男性（n=25） 女性（n=36） 男性（n=25） 女性（n=36） F 值 P 值 年龄（岁） 36.4±12.8 36.1±10.7 34.9±11.9 36.6±11.8 0.116 0.842 教育年限（年） 4.7±0.7 3.8±1.3 9.1±3.1 8.3±2.1 0.073 0.746 0.188 病程（周） 101.2±98.4 29.1±42.5 - - 27.88 0.003 HAMD 总分（分） 22.3±4.6 23.9±4.5 - - 0.043

2.2 4组受试者ALFF 值差异的方差分析 4 组受试者ALFF 值性别差异的主效应结果为：双侧尾状核及后扣带回（P<0.05，FWE 校正）（表2，图1）。提取4 组间性别差异主效应结果脑区的ALFF 值见表3。经FWE 校正后，4 组间诊断的主效应结果有统计学意义，诊断与性别间无交互作用。

2.3 Post-hoc 两两比较结果 提取4 组受试性别差异主效应结果脑区ALFF 值，行post-hoc 两两比较，发现男性MDD 组较女性MDD 组双侧尾状核及后扣带回ALFF 值减低（P<0.05，Bonferroni 校正）。

2.4 相关性分析结果 提取男性MDD组与女性MDD组比较有差异的双侧尾状核及后扣带回ALFF 值，分别与男性MDD 及女性MDD 的病程及HAMD 评分进行相关性分析，结果发现女性MDD 右侧尾状核ALFF值与病程呈正相关（r=0.438，P=0.009），见图2。

表2 4 组受试性别差异的主效应结果

图1 4 组受试性别差异的主效应结果脑区

表3 提取4 组受试性别差异主效应结果脑区的ALFF 值（±s）

表3 提取4 组受试性别差异主效应结果脑区的ALFF 值（±s）

脑区 MDD 组 对照组 对照组 男性（n=25） 女性（n=36） 男性（n=25） 女性（n=36） 左侧尾状核 0.74±0.13 0.94±0.16 0.77±0.12 0.86±0.17 右侧尾状核 0.78±0.17 0.97±0.18 0.79±0.16 0.90±0.20 后扣带回 1.11±0.17 1.42±0.33 1.12±0.20 1.26±0.28

图2 女性MDD 患者右侧尾状核ALFF 值与病程的相关性

3 讨论

不同性别抑郁症患者的临床表现存在差异，一项针对有抑郁发作病史且性别不同的异卵双生子的流行病学调查发现，双胞胎中的女性在抑郁症状发作时更易出现疲乏、嗜睡、精神运动迟滞症状，而双胞胎中的男性患者抑郁发作时则更易出现失眠、易怒症状[2]。女性MDD 患者更容易伴有焦虑症状，男性患者则易冲动，自杀成功的几率更大[4]。本研究发现，与正常女性对照及女性MDD 患者比较，男性MDD 患者双侧尾状核及后扣带回ALFF 值下降，且女性MDD 患者右侧尾状核ALFF 值与病程呈正相关，提示不同性别抑郁症的临床表现差异与相应的脑功能异常有关。

尾状核是连接丘脑和额叶的信息中转，在调节情绪、运动、认知功能等方面具有重要意义。边缘系统-皮层-纹状体-苍白球-丘脑环路是成人抑郁症脑器质性改变的主要神经环路，尾状核作为纹状体的重要组成部分，其功能异常在抑郁症的发生及发展中扮演重要作用[5]。前额叶纹状体神经回路是行为抑制的基础[6-7]。行为去抑制作用减弱与增加自杀行为、精神运动性躁动和冲动性失调有关[8-9]。雌激素对纹状体具有神经保护作用，可能也是导致女性在该区域的易损性降低、而男性易损性增加的原因[10]。Kong 等[11]研究发现MDD患者皮质-边缘-纹状体系统存在性别差异，女性患者主要为前额叶-边缘环路异常，而男性患者主要是前额叶-纹状体环路异常。基于上述研究，本研究推测男性MDD 患者双侧尾状核ALFF 值减低，导致前额叶纹状体回路去抑制作用减弱，可能是男性MDD 患者更易冲动和伴发自杀行为的原因之一。

本研究发现女性MDD 患者右侧尾状核ALFF 值（局部神经元活动强度）与病程呈正相关。乔晓欣[12]研究发现老年抑郁症患者病程越长，对注意力的损害越严重。Pabel 等[13]研究发现抑郁症患者病程长短与嗅觉识别能力降低有关，且病程与嗅觉阈值呈负相关，并推测嗅觉识别能力降低是由抑郁症的认知损害所致。上述研究已发现抑郁症患者认知功能损害程度与病程相关，本研究发现女性MDD 患者右侧尾状核ALFF 值与病程呈正相关，推测可能是由于本组女性MDD 患者的病程相对较短，由于雌激素对纹状体的神经保护作用，使尾状核对负性情绪的调节阈值降低，更易被激活使机体代偿，是女性MDD 患者行为去抑制作用减退前的一种代偿机制。尽管女性MDD患者在较早期阶段右侧尾状核ALFF 值的改变可以反映其病程长短，但这种相关性可持续到哪个阶段尚不清楚，纵向研究有助于进一步揭示局部神经元的活动强度与病程的动态变化关系。

默认状态网络主要由楔前叶、后扣带回、前扣带回腹侧及前额中部构成，该网络在静息态下功能活跃，在认知任务态下活动被抑制[14]。抑郁症患者后扣带回内部区域间存在有效连接环路节点和连接异常[15]。后扣带回与认知功能、长时工作记忆、视觉空间过程有关，可维持自我意识感，参与静息状态下自我指导的精神思维活动，是默认状态网络的重要组分，是人脑静息状态下代谢最为旺盛的区域，作为默认状态网络的后部节点，在默认状态网络中发挥着重要作用[16]。本研究显示男性抑郁症患者后扣带回ALFF 值减低，提示男性抑郁症患者的默认状态网络存在异常。梁敏杰等[17]研究发现，抑郁障碍相关性失眠是一种失连接综合征，其静息态下默认网络与后扣带回相关的功能连接出现分裂，且以后扣带回与楔前叶、前额叶内侧回的功能失连接最为突出，这可能在失眠维持和发生抑郁障碍的病理机制中发挥重要作用，提示后扣带回功能异常与失眠症状显著相关。Lee 等[18]采用任务态功能磁共振研究发现，抑郁症患者对情绪刺激的神经反应存在性别差异，男、女性抑郁症患者在后扣带回等区域反应程度不同[19]。本研究结果发现，男性抑郁症患者静息态下后扣带回的自发性神经元活动较女性抑郁症患者减低，提示男性抑郁症患者静息态下后扣带回功能损坏更加严重。后扣带回的异常可能与抑郁症患者存在的负性情景记忆加强、而正性情景记忆减弱即负性偏见的特征有关，进而可能与其持续存在的负性情绪有关[20]。结合既往研究结果，推测本研究中男性抑郁症患者后扣带回ALFF 值减低，提示男性MDD 患者扣带回后部的神经活动受到抑制，可能是男性抑郁症患者更易出现失眠和易怒的原因之一。

总之，本研究提示男、女性抑郁症患者临床表现的性别差异具有相应的脑功能基础，男、女性抑郁症患者的脑功能差异可能是其临床表现差异的影像学表征，可为将来对不同性别抑郁症患者进行有针对性的个体化治疗提供理论依据。