嗜酸性粒细胞性心肌炎研究进展

王燕，程丽君综述 叶岚审校

嗜酸性粒细胞性心肌炎(eosinophilic myocarditis，EM)是一种罕见的心肌疾病，其主要是嗜酸性粒细胞增多所致的心肌损伤，由于临床表现的多样性、诊断的困难性以及目前国内尚没有文献对该疾病进行完整叙述，因此嗜酸性粒细胞性心肌炎尚未被国内心内科医师所熟知，本文就嗜酸性粒细胞性心肌炎的流行病学、病因学、临床表现、病理生理学、实验室及影像学检查、治疗及预后研究进展作一详细论述。

1 流行病学

嗜酸性粒细胞对心肌的损伤，最早由Wilhelm Löffler提出， 称其为“嗜酸性粒细胞增多的纤维性心内膜炎”[1]。自此，嗜酸性粒细胞对心肌损伤的研究愈来愈多。在疑似心肌炎的病例活检中发现其发病率为0.1%[2]，行心脏移植术的患者嗜酸性粒细胞性心肌炎的发病率有不同的报道，在3%～7%[3]。

2 嗜酸性粒细胞增多病因学

嗜酸性粒细胞增多可发生于反应性嗜酸性粒细胞增多性疾病、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(idiopathic hypereosinophilic syndrome,IHES)、嗜酸性肉芽肿合并多血管炎(eosinophilic granuloma with polyangitis,EGPA)、骨髓克隆性疾病、心脏移植术后、肿瘤性疾病等。在最近的研究中，1/3嗜酸性粒细胞相关性心脏损伤发生在EGPA，20%发生在HES[4]。

2.1 反应性嗜酸性粒细胞增多 反应性嗜酸性粒细胞增多由寄生虫感染、过敏反应、药物反应、炎性反应等引起。例如：强叶性胸甲、弓形虫、血吸虫等寄生虫感染可引起嗜酸性粒细胞增多；过敏性鼻炎、过敏性哮喘等有反应性嗜酸性粒细胞增多；可引起嗜酸性粒细胞增多的药物包括抗菌药物(两性霉素B、氨苄西林、氯霉素、青霉素、四环素、链霉素、头孢菌素、磺胺类药物和抗结核药物)、抗精神病药物(氯氮平)、抗炎药(吲哚美辛、氧苯巴唑、苯巴唑)、利尿剂(乙酰唑胺、氯噻酮、氢氯噻嗪和螺内酯)、血管紧张素转换酶抑制剂(卡托普利、依那普利)、强心药物 (多巴酚丁胺、地高辛)、其他(破伤风类毒素、甲基多巴、阿米替林、利那度胺和磺脲)。通常，药物停用7～10 d后嗜酸性粒细胞可恢复正常。此外，一些炎性疾病(如炎性肠病、嗜酸性粒细胞性肺炎等)也可引起反应性嗜酸性粒细胞增多。

2.2 嗜酸性肉芽肿性多血管炎 嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA,旧称Churg-Strauss综合征)，是一种罕见的自身免疫性血管炎，发病率低于3/百万。其病理学特点是弥漫坏死性血管炎合并血管外肉芽肿。EGPA是一种多系统疾病，血管炎主要累及中小动脉，其典型临床特征包括哮喘、鼻窦炎、短暂性肺浸润和神经病变。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)和嗜酸性粒细胞常有增多。嗜酸性粒细胞占白细胞分类计数10%以上，40%～60%的病例中ANCA呈阳性。27%～47%的患者有心脏受累，表现形式有心肌炎、心力衰竭、心包炎、心律失常、冠状动脉炎、瓣膜病、心腔内血栓形成。其中嗜酸性粒细胞性心肌炎是EGPA最常见的心脏表现之一，临床特征的多样性取决于嗜酸性粒细胞增多的潜在原因。在发病前，约2/3的患者有普通感冒症状，1/3的患者有支气管哮喘、鼻炎等过敏性疾病的症状。嗜酸性粒细胞性心肌炎的表现与其他类型的心肌炎相似，可表现为胸痛、呼吸困难、疲劳、心悸或晕厥等[5]。其嗜酸性粒细胞计数显著高于EGPA其他心脏表现形式的患者。心脏受累是长期预后不良和过早死亡的主要预测因素，病死率为50%[6]。

2.3 特发性嗜酸性粒细胞增多综合征 高嗜酸性粒细胞综合征(hypereosinophilic syndrome,HES)也被称为特发性嗜酸性粒细胞增多综合征，是一种罕见的骨髓前体细胞克隆增殖性血液病。其特征是不明原因的持续性嗜酸性粒细胞增多。Chusid 等将HES定义为不明原因的嗜酸性粒细胞> 1 500/mm3，持续时间超过6个月，且存在器官受累的证据。器官受累最常见的是皮肤病变，其次是肺和胃肠道损伤。约20%的HES患者出现心脏受累，这些患者的病死率更高。

2.4 肿瘤 嗜酸性粒细胞增多可能与一些肿瘤相关，如肺、胃肠道、泌尿生殖系统肿瘤。某些类型的血液系统肿瘤也可出现嗜酸性粒细胞增多，如T细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、肥大细胞增多症、急性和慢性髓系白血病、骨髓增生异常综合征等。

3 嗜酸性粒细胞致心肌损伤机制

嗜酸性粒细胞由骨髓产生，约占骨髓有核细胞的6%。刺激嗜酸性粒细胞增多的细胞因子主要有巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白细胞介素(IL)-3和IL-5。IL-5由Th2淋巴细胞产生，是刺激嗜酸性粒细胞的主要生长因子[7]。这些细胞因子还参与嗜酸性粒细胞的活化、趋化和脱颗粒。嗜酸性粒细胞细胞质中充满了特异性的嗜酸性颗粒和非嗜酸性颗粒。它们含有阳离子蛋白如髓磷脂碱性蛋白(MBP)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)、嗜酸性粒细胞源性神经毒素(EDN)和嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)等。这些颗粒可严重损害内皮细胞、激活血小板、削弱血栓调节蛋白的抗凝作用[8]，还可通过免疫系统的激活引起组织损伤和器官功能障碍。心内膜对这些心脏毒性物质尤其是MBP和ECP很敏感。

嗜酸性粒细胞对心脏组织的损伤是通过释放嗜酸性颗粒物质介导的，这些颗粒物质也可激活肥大细胞导致心肌纤维化[9]。嗜酸性粒细胞在骨髓中产生，在IL-5等物质的作用下释放到外周血液中，并通过趋化因子eotaxins迁移到呼吸道、胃肠道、皮肤等组织中。近年来动物实验模型发现了eotaxin(CC11、CCL24)及eotaxin受体(CCR3)在心脏组织的表达[10]。血栓形成主要是嗜酸性粒细胞对心内膜的损伤造成的，嗜酸性粒细胞还可通过增加组织因子的表达及破坏血栓调节蛋白来改变全身凝血状态，进而促进血栓的形成[11]。嗜酸性粒细胞对心脏组织的损伤包括急性心肌炎、血栓形成、心肌纤维化3个阶段。其对心脏损伤程度取决于趋化嗜酸性粒细胞的刺激、嗜酸性粒细胞活化程度及其浸润时间。重度嗜酸性粒细胞增多对心脏的损害更为常见。Gottdiener等[12]将嗜酸性粒细胞对心脏组织的损伤描述为3个阶段:第一阶段为急性坏死阶段。嗜酸性粒细胞进入组织并释放颗粒蛋白后导致细胞坏死，这一阶段心肌活检显示MBP、ECP和EPO沉积。第二阶段为血栓形成阶段。嗜酸性粒细胞阳离子蛋白与血栓调节蛋白上的阴离子蛋白结合，致使血栓调节蛋白—凝血酶复合物无法形成，失去抗凝作用，促进血栓形成。第三阶段为纤维瘢痕阶段。嗜酸性粒细胞可通过促进成纤维细胞活化、增殖，细胞外基质增多等导致心内膜和心脏瓣膜增厚纤维化，心室顺应性降低，最终导致限制性心肌病及心脏瓣膜功能障碍。 嗜酸性粒细胞对心包及冠状动脉的损伤鲜有报道，嗜酸性心包炎可进展为限制性心包炎[13]，嗜酸性冠状动脉炎可导致血管痉挛性心绞痛的发生[14-15]。

4 实验室及影像学检查

4.1 心脏损伤标志物 嗜酸性粒细胞计数及心脏损伤标志物(如肌酸激酶、肌钙蛋白)水平在绝大多数EM患者中均有升高。 从本质上讲，嗜酸性粒细胞升高的患者出现心脏症状应高度怀疑EM。然而，外周血嗜酸性粒细胞在EM的早期可能并不升高，且在一小部分人群中，外周血嗜酸性粒细胞计数始终不上升。炎性指标如CRP、ESR常有升高。脑钠肽、循环细胞因子、细胞外基质降解相关标志物以及新的生物标志物如正五聚蛋白、半乳糖凝集素和生长分化因子可有升高。但这些指标不升高并不能排除EM。此外，这些生物标志物也不是EM的特异性指标[16]。

4.2 心电图 心电图是疑似心肌炎患者的一线检查之一。EM患者心电图可显示为：窦性心动过速、室上性心动过速、传导阻滞或非特异性ST段异常。QRS波时间延长提示临床结局及预后较差。虽然患者心电图常常是异常的，但其主要表现为ST-T段异常，对心肌炎的诊断敏感性和特异性都不高[16]。

4.3 超声心动图 超声心动图是诊断EM非常有用的检查手段。它不仅有助于排除其他原因所引起的心脏症状，同时还可评估心室大小、室壁厚度、心室收缩和舒张功能，监测心包积液的产生及其动态变化。如上所述，根据嗜酸性粒细胞对心脏损伤的程度，将心肌损伤分为3个阶段。第一阶段，即心肌坏死阶段，此阶段超声心动图没有可与其他类型的心肌炎区分的特征性表现[17]。在暴发性心肌炎病例中，通常可观察到左室肥厚、舒张功能受限和收缩功能下降。然而，非暴发性EM患者超声心动图可出现从严重左室收缩功能障碍到几乎正常的超声心动图等一系列非特征性表现。在血栓形成阶段，病变累及心内膜和瓣膜，在心尖部可有血栓形成。最后的纤维化阶段，超声心动图常常表现出心肌瘢痕和限制性心肌病的特征。

4.4 心脏CT和PET-CT 心脏CT可用于排除伴有胸痛症状的EM患者出现严重的冠状动脉疾病。此外，在无法接受心脏磁共振(CMR)检查的患者中，CT是一种非侵入性检测心肌炎的替代方法。组织学证实的EM患者，心脏增强CT扫描显示，左心室心内膜下弥漫性密度减低。PET-CT在评估引起嗜酸性粒细胞增多的潜在原因方面起着重要作用，此外，PET-CT不仅可以检测出心肌受累，而且可以区分炎性损伤和心肌纤维化[18]。

4.5 心脏磁共振(CMR) 心脏磁共振是目前无创诊断心肌炎的金标准。根据普遍接受的 Lake Louise标准[19]，如果满足以下3个标准中的至少2个，CMR提示心肌炎:(1)T2加权图像上局灶性或全部心肌信号增强；(2)在钆增强的T1加权图像中，与骨骼肌相比，心肌早期钆增强比率增加；(3)晚期强化T1加权图像中，在非缺血区域至少有一处局灶性心肌损伤。此外，左室收缩期功能障碍或心包积液也支持心肌炎的诊断。相比其他类型的心肌炎,EM往往是心内膜下片状或弥漫性的晚期增强。相对于缺血性心脏病,EM心内膜下晚期强化增强并不局限于冠状动脉所支配的范围[20]。此外， CMR还可以检测出心肌纤维化。

4.6 内膜活检(EMB) EMB是诊断EM的金标准，尽管它的敏感性和特异性有限[21-22]。EMB表现为弥漫性心肌坏死，伴广泛心肌间质嗜酸性粒细胞浸润、局灶性心肌细胞溶解、血管周围浸润和心肌间质纤维化[23]。局灶性心肌炎或嗜酸性粒细胞浸润尚不严重的病例中，由于取样误差，可能会出现阴性的活检结果。因此，临床高度怀疑EM的患者，建议重复进行心肌活检[24]。

5 治疗及预后

通常，EM急性期患者均应严格限制活动，并在6个月内禁止体育活动。在以往发表的病例分析中，大多数出现心力衰竭或心律失常的EM患者按照当前相应指南进行管理及治疗后可获得一定缓解，严重病例采用了机械循环支持或心脏移植[25]。

EM患者需根据其潜在病因进行相应治疗。过敏或寄生虫感染的患者，应针对性地消除致病因素及抗寄生虫治疗。与融合基因FIP1L1、PDGFRA(血小板衍生生长因子受体)和PDGFRB(血小板衍生生长因子受体β)相关的骨髓增生性疾病中，均存在酪氨酸激酶基因突变，这类患者通常对酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼比较敏感。EM患者，在使用伊马替尼治疗的初始几天建议预防性的使用类固醇激素[26]。对于特发性HES的患者，皮质类固醇激素是一线疗法。激素抵抗或者需减少激素用药的患者，可使用羟基脲和干扰素-α进行细胞减灭治疗,或者使用其他免疫抑制剂如环孢霉素等。高风险的骨髓克隆性疾病或特发难治性HES的患者可以考虑采用同种异体干细胞移植[27]。皮质类固醇激素是EGPA患者主要的治疗手段，建议每日1 mg/kg强的松进行治疗，并缓慢减量[28]。如果出现病情进展，往往使用皮质类固醇激素联合免疫抑制剂如环磷酰胺或硫唑嘌呤进行治疗。最近，人们提出了嗜酸性粒细胞心肌炎新的治疗方法。在目前已知的众多嗜酸性粒细胞受体中，只有IL-5受体a、趋化因子受体CCR3、唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素8等几个受体是相对特异性的，因此可以针对这些受体进行靶向治疗[29]。Mepolizumab(美泊利单抗)是一种人源性单克隆抗体，可抑制IL-5与嗜酸性粒细胞受体结合，主要优点是可以有效减少类固醇激素的使用[30]。但目前仍缺乏随机试验证实Mepolizumab治疗EM的有效性，因此还未广泛使用。EM患者预后取决于心内膜纤维化程度及其相关并发症，5年病死率为30%。

综上，EM是一种罕见的疾病，当心肌炎的患者外周血嗜酸性粒细胞增多时需考虑到此疾病。超声心动图、CMR等在诊断过程中起到重要作用，但EM的确诊需要心肌活检。EM患者需根据其潜在病因进行特异性治疗，其中激素及免疫抑制是大多数EM患者的主要治疗手段。