血管因素与甲状腺乳头状癌侵袭风险相关性的研究进展

曾红春，路晓荔，郑维喆

（上海市松江区中心医院超声科 上海 201699）

甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的侵袭性与很多因素有关，如发病年龄、性别、包膜侵犯情况、是否有血管侵犯、是否进行颈部淋巴结清扫、手术方式、患者对疾病的了解程度、是否有甲状腺癌家族史、术后是否接受放射性碘治疗等[1]。在某些特定PTC病理亚型，如柱状细胞变异型，该病理类型对患者的生存期以及疾病复发率有独立预测价值[2]。尽管超声在甲状腺结节的定性诊断中有很高的准确性，但，对于PTC侵袭性的判定仍有很多不足，尤其是超声上尚未出现典型转移征象时[3]。近年来，从细胞因子、免疫组化、及影像学等方法探讨血管因素与PTC侵袭风险相关性的相关研究屡见报道。研究发现，血管因素与PTC侵袭性有密切关系，且可通过细胞因子、免疫组化和影像学等得到证实。现就血管内皮生长因子（VEGF）、微血管密度（MVD）和超声造影（CEUS）等预判PTC侵袭风险的价值综述如下。

1 VEGF表达量与PTC侵袭性的关系

1.1 VEGF A 与PTC侵袭性的关系

VEGF A具有调节新生血管生成的作用，通过诱导血管内皮因子在肿瘤内的生成和表达，调节肿瘤的生长和转移。VEGF A表达量的高低可预测甲状腺肿瘤的进展及远处转移情况。VEGF A通过消除抑制肿瘤细胞的增殖、增进细胞周期的更替、调节肿瘤细胞的迁移和细胞入侵，促进体内肿瘤细胞的生长。经研究发现，在PTC中，mir-622通过抑制靶向VEGF A的表达，可抑制肿瘤细胞的增殖、阻滞细胞周期的循环、从而达到调控肿瘤细胞侵袭和迁移的目的。VEGF A过度表达可部分消除mir-622对TPC-1细胞的诱导作用。这些数据表明，VEGF A的表达与肿瘤细胞的增殖、生长、迁移和侵袭有重要作用[4]。另有研究表明VEGF A的不同基因类型可分层预示PTC的复发情况及生存率，保护性基因ACG+/+可抑制Ⅰ、Ⅱ期PTC的复发，而携带CTG+/+基因类型的患者则具有较高的复发率。同样，携带保护性基因ACG+/+的患者相较携带CTG+/+基因类型的患者，具有更长的生存期。同时研究表明，携带ACG+/+的PTC患者，其病灶的MVD明显低于携带CTG+/+基因类型，由此可见，VEGF A的不同基因类型通过调节PTC的血管化状态，来调控PTC的迁移和侵袭[5]。

1.2 VEGF C预测PTC淋巴结转移的价值

VEGF C是参与淋巴管生成和淋巴结转移的重要因素，与淋巴扩散和局部侵袭性有明显的关联。有研究[6]显示在同一类型的甲状腺结节中，结节边缘的LVD始终高于结节内的LVD。VEGF C表达量的高低还可显示不同的免疫反应状态，PTC中VEGF C的表达量明显高于结节性甲状腺肿、甲状腺炎和滤泡腺瘤。且在某些高侵袭性亚型，如高细胞亚型中，VEGF C的表达明显高于其他类型。该结果的发现对于指导临床选择适宜的甲状腺手术方式有重要价值。Selemetjev S等[7]研究发现，与无淋巴结转移的PTC患者相比，有淋巴结转移的患者中，88.9%的病例VEGF C呈现高表达，明显高于无淋巴结转移的患者，VEGF C的高表达与PTC患者淋巴结转移状态之间有密切联系。刘翠云等[8]研究表明VEGF C 在PTC组中的表达阳性率（68.2%）高于乳头状增生组（33.3%），在正常甲状腺组织中则无表达。淋巴结转移组VEGF C的表达阳性率（90.5%）高于无淋巴结转移组（54.4%），因此，VEGF C可作为判断PTC淋巴结转移风险的参考指标。另外，VEGF C在PTC组织中的表达量明显高于周围非瘤组织，而在其他类型甲状腺癌中，VEGF C的表达量与正常甲状腺组织无显著性差异[9]，因此，VEGF C可作为PTC生物学行为预测的标志物。

1.3 VEGF在甲状腺结节诊断及风险评估中的价值

通过对比研究细针抽吸组织洗脱液中VEGF C及VEGF A的表达，结果显示在mRNA水平上测量VEGF C的表达比VEGF A更有用，VEGF C的表达可为患者带来重要的诊断信息，而不需要患者进行额外的侵入性手术[10]。总之，VEGF A和VEGF C的表达与PTC的病理参数和转移状况有关。两者表达之间的显著相关性肯定了VEGFA和VEGF C在癌症进展中相互作用的关联性[11]。关于VEGF D在甲状腺结节进展中的作用，普遍认为与分化型PTC患者颈部淋巴结转移相关，尤其是在45岁以上的患者。对于术前血清VEGF D水平较高的分化型甲状腺癌患者，强烈建议行全甲状腺切除术和预防性中央淋巴结清扫[12]。

2 MVD与PTC风险程度的相关性

2.1 MVD预判PTC侵袭性的价值

肿瘤新生血管的形成受多种因素的共同调控，除传统的血管系统外，其他非血管内皮细胞如肿瘤细胞也参与了肿瘤组织内“血管”的重建，多种因素共同参与使肿瘤组织内出现了大量新生血管，肿瘤细胞得到充足的营养供给而快速增生，最终发展成能被临床检测到的可见型肿块，甚至发生转移[13]。目前，关于MVD表达与PTC风险程度、以及与正常甲状腺组织之间关系的研究尚存争议。贾宗良等[14]用CD34标记32例PTC石蜡标本，比较PTC组织与周围甲状腺组织MVD表达的差异性，结果发现，PTC组织内的MVD表达量明显高于周围正常甲状腺组织，通过风险因素分析得出MVD表达的高低与PTC有无被膜浸润有关，被膜浸润组的MVD表达高于无被膜浸润组。

2.2 MVD在不同病理类型甲状腺结节中的表达

关于PTC组织MVD表达与肿瘤生物学特性的关系，以及在预测甲状腺PTC风险程度中的价值，也有学者提出了不同的观点。马文琦等[15]分析了38例PTC结节，并与良性结节对比，发现PTC结节内的MVD明显低于甲状腺良性结节。将PTC组织内的MVD与周围正常甲状腺组织进行对比，PTC结节内的MVD计数少于周围正常甲状腺组织，而在癌灶与甲状腺组织交界处出现MVD的高表达，MVD计数明显高于病灶中央区域及周围甲状腺组织。对于PTC组织中MVD表达量不同的现象，Bartolotta等[16]学者认为，不同生长期的甲状腺结节，基于其不同的病理状态，MVD表达量会有所不同。PTC在生长过程中极易发生纤维化和钙化，加之在结节生长初期，其内部血管床尚未完全形成，结节可呈乏血供状态。对于体积较大、或侵袭性较高的病灶，其内部新生血管的数量相对较高，随病灶逐步体积增大，新生血管的数量也逐渐增多。

3 PTC超声造影特征与侵袭性的相关性

3.1 不同大小甲状腺结节的CEUS特征

目前CEUS可实时显示微血管的灌注情况。研究已证实CEUS的增强程度与病灶微血流灌注状况有高度一致性，CEUS峰值强度的高低可直接反映MVD的真实情况，超声造影的量化指标与血流灌注有良好的相关性[17]。现阶段研究表明，甲状腺结节的CEUS模式依据结节性质及大小不同而表现各异，直径＜10mm的甲状腺结节，其良恶性结节的CEUS模式有一定重叠。直径＜10mm的甲状腺良性结节造影后多表现为均匀性等增强或高增强[18]。直径＜10mm的PTC造影后多呈现低于周围甲状腺组织的非均匀性强化模式[19]，究其原因主要是由于甲状腺恶性肿瘤内部血管缺乏肌层及神经的支持，血管结构功能低下，血管扭曲，易于出现造影剂灌注减低的现象。直径在10mm～20mm间的甲状腺结节造影模式多样，良性结节多数表现为边界清晰的均匀性等增强或高增强，消退缓慢[20]，恶性结节多表现边缘模糊的不均匀性低增强或等增强，消退迅速[21]。随着结节体积增大，为满足生长需要，新生血管数量增殖迅速，结节内微血管数量较多，直径＞20mm的甲状腺良恶性结节，其CEUS模式均可表现为等增强或高增强[22]。随着PTC直径的增大，其超声造影峰值强度、曲线下面积及灌注缺损的比例依次增加[23]。

3.2 CEUS预判甲状腺结节侵袭性的价值

CEUS模式不仅对提示甲状腺结节的良恶性有价值，而且，不同CEUS增强模式还可以预测甲状腺结节的侵袭性。CEUS表现为等增强或高增强的PTC，其被膜侵犯的发生率（71.4%）明显高于低增强组（44.2%），且等增强或高增强组的PTC淋巴结转移率（61.9%）高于低增强组（48.1%）[22]。伴有淋巴结转移的PTC，其超声造影多表现为早期快速高增强，而不伴有淋巴结转移的PTC则多表现为低增强[24]，该特征恰好与不同侵袭风险状态PTC的病理基础吻合。具有高侵袭性的PTC结节，其内部往往具有丰富的滋养血管，更易于发生颈部淋巴结的转移。不伴有淋巴结转移者则更多表现为低增强，其内部的新生血管数量明显低于淋巴结转移组。

4 小结

目前关于VEGF与PTC侵袭性之间的关系已基本明确，比较公认的观点是PTC患者VEGF的表达量增加，其局部侵袭风险及淋巴结转移风险也随之增加。其中，VEGF A在调节新生血管的生成中发挥了重要作用，通过诱导血管内皮因子在肿瘤内的生成和表达，调节PTC的生长和转移。VEGF C和D的表达和调控，则认为与淋巴结转移密切相关。MVD作为反映肿瘤新生血管的重要量化指标，其数量多寡以及架构的异常可反映肿瘤新生血管的状态。超声造影的出现使得无创性评价病灶新生血管的状态成为可能，该方法不但可以鉴别诊断甲状腺结节的良恶性，还可以依据造影模式的不同评估PTC的风险程度及预判侵袭性，超声造影已成为评价PTC风险程度的重要诊断方法。由于PTC发生发展的过程极其复杂，超声造影评估PTC的侵袭性仍有待于进一步研究证实。