肝肺综合征的诊治进展

晏 维 但自力

肝肺综合征（hepatopulmonary syndrome，HPS）是慢性肝脏疾病引起广泛的肺部血管扩张、氧合功能障碍，引起低氧血症为主的相关临床症状和一系列病理生理改变［1］，又称肝病、肺血管扩张和低氧血症三联征，终末期肝脏疾病成人患者HPS的发病率为4%～47%［2］，儿童患者的发病率为 9% ～20%［3］。

1 病因与发病机制

并发肝肺综合征的肝病主要是肝硬化和各种原因的肝细胞功能不全，也有非肝硬化门脉高压（如血吸虫性肝纤维化、特发性门脉高压和结节再生性增生等）、肝外门静脉阻塞及妊娠诱发无症状肝硬化HPS的报道。HPS的发病机制主要是肺内血管扩张（intrapulmonary vasculardilatations，IPVD）和血管新生［4］。发生HPS时肺血管扩张，肺毛细血管径由8～15μm扩张至15～500μm导致肺通气/血流（VA/Q）失调、动脉氧合功能障碍及弥散功能障碍［5］。

1.1肺通气/血流（VA/Q）失调 ①肺内动静脉解剖分流（VA/Q=0）。慢性肝病患者肺动静脉间存在直接的交通支，甚至比扩张的毛细血管更多，血液流经肺时通过这些交通支以致这些血液未得到充分的氧合，这种低氧血症通常吸氧无法纠正；②肺内功能性分流（VA/Q＜0.8）。IPVD是功能性分流的解剖学基础。血管扩张使血流量明显增加，VA/Q下降，血流未得到充分氧合而血氧降低。功能性分流导致的低氧血症为体位性缺氧，直立位时，重力作用导致肺下部血流增加，肺泡通气未相应增加导致通气/血流更低；③HPS患者高排低阻的高循环动力状态使血液快速通过肺毛细血管床，氧合时间短，血液未能充分氧合；④肺外分流。门-肺静脉分流，门静脉血液经食管静脉至冠状静脉汇入肺静脉；⑤肺动脉高压。肺内外动-静脉分流，门-肺静脉分流等肝-肺之间复杂的血管网及慢性肝脏病的高循环动力状态使 HPS患者最终发展为肺动脉高压［6］。

1.2氧合功能障碍 肺内外解剖和功能性分流使动脉氧合功能障碍，出现缺氧表现如低氧血症、发绀、胸闷及杵状指等。

1.3弥散障碍 肺血管扩张、肺间质水肿、肺纤维化等使呼吸膜厚度增加，肺泡与血红蛋白弥散距离增大。

2 临床表现

除肝病的一般表现如纳差、乏力、蜘蛛痣、脾大，门静脉高压及腹水形成外。HPS的特征是与肝病有关的严重低氧血症，主要症状是运动性呼吸困难。因此而就诊者约为16%～20%。HPS多见于慢性肝病，患者可有发绀、杵状指（趾）及全身高动力循环改变，少数可无临床肝病表现。HPS患者发生直立性缺血（orthodeoxia）和平卧呼吸困难（prostration dyspnea），前者系由仰卧改为站立时PaO2降低＞10%；后者系因站立改为仰卧时发生呼吸困难（气短），这是由于重力影响，以及肺基底血管扩张，血流增加所致。临床检查常无显著异常，胸片可发现双侧肺基底部出现斑片状影，可能被误诊为间质性肺炎。若合并慢性阻塞性肺疾病和（或）间质性肺病时，可有明显的呼吸道症状。HPS患者中约80%因肝病就诊。而无肺部症状，肝病的临床表现很少与HPS存在有关，大多数HPS患者肝病严重程度达Child C级，而血清总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间或酶学肝功能与PaO2的程度均无明显关系。部分患者肝功能稳定，但因HPS引起的缺氧常使肺功能进行性退化，预后不良，常因胃肠道和肺疾病死亡。

3 诊断

根据临床表现，有慢性肝病（酒精性肝硬化、坏死后性肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等）的基础，尤其是肝硬化大量腹水患者，具有严重低氧血症（PaO2＜50 mmHg）应怀疑 HPS。PaO2＜70 mmHg是诊断HPS的必备条件：直立性缺氧是一项诊断HPS的敏感、特异指标，并可行实验室血气分析、肺功能测定，三维重建CT、超声心动图等检查［7］。

3.1实验室检查 除肝功能检查外，尚应做以下两项检查：①肺功能测定。最突出的改变是肺弥散量显著异常，即使血红蛋白已经校正仍呈明显异常。无腹水及胸水，肺容量及呼气量基本正常；②血气分析。PaO2下降是HPS必备条件，异常＜9.33 kPa（70 mm-Hg），严重时 ＜6.7 kPa（50 mmHg）；血氧饱和度（SaO2）下降，异常＜90%，严重时＜85%。由于缺氧所引起过度换气可致呼吸性碱中毒。直立性缺氧是诊断HPS的一项敏感和特异的指标，无论呼吸空气还是吸入100%氧气者均有发生。肝病患者伴有严重的低氧血症（PaO2＜6.7 kPa）应疑及HPS。

3.2影像学检查

1）对比增强经胸超声心动图。CE-TTE是诊断肺内血管扩张的金标准，为无创检查。此方法是用振荡的生理盐水或靛青绿染料所产生的小泡（直径＞20 pm）静脉注入，当其从右心到达肺部时，因肺脏毛细管直径在8～15μm之间，正常情况下并不能穿过肺泡的毛细血管。因此，不能在左心房内发现小泡的存在，若小泡离开右房/室经过3～6个心动周期后，可以在左房/室内发现小泡的回声则证实存在IPVD。若小泡进入心房后迅速出现于左心，则提示有房室间隔缺损存在，若检查的效果欠佳，可采用经食管心脏超声检查，可准确观察小泡在肺内的运行情况。

2）99锝标记的聚合白蛋白（macroaggregated albumin，Tc-MAA）动态肺灌注显像［8］。侵入性方法，可证实HPS。正常情况下，所有的肺扫描物质均浓集于肺血管床内，不能穿过肺毛细血管，但如果肺内毛细血管扩张，则扫描物质可通过并沉积于脑、肝及肾中，通过扫描而被证实。该法能半定量检测IPVD及分流程度，并迫踪病变进展情况，且有助于鉴別是肝硬化抑或肺疾患所引起的低氧血症。

3）肺内血管造影。有创检查，检查时可产生严重的低氧血症和假阳性结果。可发现肺内血管存在着两种病变：弥漫性和局灶性改变，有些HPS有中度或重度缺氧，对吸入100%氧气反应良好，血管造影可为正常，但有时显微镜下见血管紊乱。

HPS的诊断，2016年国际肝移植学会实践指南中提出以下三条：①患有肝脏疾病（通常是肝硬化合并门静脉高压）；②CE-TTE阳性（从外周手臂静脉注射10 ml生理盐水，在对右心进行微泡造影后，≥3个心跳周期后左心可见微泡显影）；③动脉血气结果异常：肺泡动脉血氧梯度≥15 mmHg（若年龄＞64岁，则≥20 mm Hg）。

4 治疗

HPS的治疗以支持治疗为主，迄今尚未有肯定有效的的药物疗法。治疗上应吸氧，并维持SaO2＞88%。在该病发展成重度和极重度之前，可考虑肝移植［9］。HPS目前尚未发现有效的治疗药物，生长抑素、吲哚美辛、诺氟沙星、雾化吸入左旋精氨酸甲酯、阿司匹林以及血浆置换等都已用于小规模临床试验，但无明确获益。经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）降低门静脉压对HPS的疗效尚存争议。对于自发性下腔静脉-门静脉分流或Abernethy畸形的患者，置入下腔静脉支架或结扎先天性门体分流血管可有效治疗HPS。2016年国际肝移植学会实践指南认为，除了氧治疗（休息、运动及睡眠），尚无治疗HPS药物被证明有效，或获得美国食品药品监督管理局批准。TIPS对于成人HPS的疗效尚不明确。少数情况下，弹簧圈栓塞术可改善个别HPS患者的氧合情况，可使用脉搏血氧仪进行连续血氧监测。

肝肺综合征目前尚无特效治疗方法，一般在治疗原发病的基础上，注意预防、控制感染和水电解质平衡，加强对症治疗。应主要致力于早期发现，一旦出现肝肺综合征，常呈进行性发展，此时可进行肝移植，肝肺综合征可彻底顿挫病情。治疗基础疾病很重要，国外多见肝病为酒精性代谢性肝病、先天性肝病、药物性肝病，所以肝移植效果好。肝病好转，肺部疾病随之好转。

4.1肝移植 肝移植被证明是唯一有效的治疗方法，但是肝移植后患者的病死率仍然高达33%。术前HPS的治疗有望能减轻围手术期肺部并发症发生，提高肝移植患者存活率［10］。在等待肝移植供体的肝病患者中，约50%有不同程度的动脉氧合作用异常，其中合并HPS者可高达13%～47%。肝病合并HPS时由于缺氧，预后不良，故为肝移植的适应证［11］。肝移植可明显改善HPS的低氧血症，但必须保持手术期间PaO2的稳定，否则有生命危险。

4.2给氧 一旦确立HPS诊断，首先应治疗低氧血症。常用鼻导管给氧，2～3 L/min。

4.3烯丙派三嗪双甲磺酸酯（Almitrine bismesylate）

该药可通过增加肺血管张力而改善VA/Q的比例，且对于肝硬化患者无明显的副作用，当血中Almitrine的浓度＞5.6μg/L且维持3周以上时，患者的主观症状及PaO2，均有不同程度的改善。用法为50～100 mg口服，每日3次，持续3～5周。

4.4奥曲肽（octreotide） 又名善得定（sandostatin），是生长抑素的一种类似物。它能立即改善HPS的低氧血症，作用机制可能与其阻断神经肽、血管活性肠肽等有关。用法为100～150μg皮下注射，每8h 1次，连用4～7 d；副作用包括恶心、腹胀、腹痛、腹泻等，但多轻微，能自行缓解。半数患者可并发胆道收缩功能减退，胆汁郁积，形成胆石症。长期用药须慎重。

4.5哚吲美辛（消炎痛，indomethacin） 是一种前列腺素合成的抑制剂，用法为25 mg口服，每日3次，连用5～7 d。该药可明显升高PaO2，其机制可能是恢复肝病患者对缩血管活性物质如血管紧张素的敏感性，使肺血管收缩，改善肺内气体交换。其副作用有胃肠道反应、造血功能受损及肝功能损害等之虑。

4.6其他药物

1）糖皮质激素及细胞毒性药物。常用泼尼松1 mg/（kg·d）与环磷酰胺联合应用，能改善低氧血症，机制不明。由于副作用很多，现已少用。

2）N-硝基-L-精氨酸（NNA）。是NO合成酶的抑制剂，动物实验证实，它可恢复门脉高压大鼠对外源性或内源性缩血管物质的反应，尚处于实验研究中。

3）中药、大蒜可部分缓解HPS的症状。

4）抗郁药帕罗西丁等也可缓解HPS的症状。

4.7栓塞治疗 一般认为，肺血管造影正常或有海绵状血管影像的HPS患者，在肝移植术后肺血管扩张可消失、而孤立的动静脉交通支术后多不能恢复正常，可采用栓塞疗法，通过肺血管造影进行动-静脉瘘局部栓塞治疗，且可避免手术，部分患者已获成功。