CINV的中西医临床防治研究

陈成 徐成 姚衡

摘要：化疗相关性恶心呕吐（CINV）的防治是肿瘤疾病治疗过程中亟待解决的重点难题，其严重影响患者的生活质量及化疗进程，进而影响治疗效果。近年来，虽然现代医学对该病的研究取得巨大进展，但仍存在一定的不足，而中医联合干预在该病治疗中具有显著优势。本文结合近年来相关文献，分别从CINV的病理机制、中医及西医防治方法进行综述，以期为临床防治CINV提供参考。

关键词：化疗;恶心;呕吐;中医

中图分类号：R273                                  文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.21.017

文章编号：1006-1959（2019）21-0049-03

Abstract：The prevention and treatment of chemotherapy-related nausea and vomiting （CINV） is a key problem to be solved in the treatment of tumor diseases， which seriously affects the quality of life of patients and the progress of chemotherapy， and ultimately affects the therapeutic effect. In recent years， although modern medicine has made great progress in the research of this disease， there are still some shortcomings， and the joint intervention of Chinese medicine has a significant advantage in the treatment of this disease. Based on the related literatures in recent years， this paper reviews the pathological mechanism of CINV， TCM and Western medicine prevention methods， in order to provide reference for clinical prevention and treatment of CINV.

Key words：Chemotherapy;Nausea;Vomiting;Chinese medicine

化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段，在延长肿瘤患者生存期的同时，也带来一系列不良反应。其中化疗相关性恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是最常見的不良反应之一，其总体发生率约70%～80%[1]，极大影响患者的耐受程度，常导致化疗中断、减少剂量或早期停用，进而影响疗效，对患者预后产生不良影响[2]。研究表明，在无有效预防和治疗措施的情况下，约90%的患者将经历严重的恶心呕吐反应，常导致水、电解质紊乱以及营养不良，甚至死亡。目前现代医学对CINV的发病机制尚未完全阐明，药物治疗主要作用于5-HT3、NK-1、多巴胺等受体，尽管取得了一定的疗效，但仍不理想。中医在改善患者临床症状和提升生活质量方面具有独特优势，中西医结合干预CINV可提高止吐效果。故本文对CINV近期的中西医防治研究进行综述，旨在为临床防治CINV提供参考。

1 CINV分类及发病机制

CINV临床上可分为急性、迟发性、预期性、爆发性和难治性。急性CINV常发生于化疗后24 h内，在用药后1～2 h出现，多于1 d内缓解;迟发性CINV多在用药24 h后出现，虽症状不及急性CINV剧烈，但持续时间长，治疗难度大，严重影响患者进食和营养;预期性呕吐指发生于化疗前，多由以往化疗恶心呕吐经历诱发，与精神、心理有关;爆发性CINV指行预防措施后仍出现的恶心呕吐;难治性CINV指化疗中使用药物干预后仍难控制的恶心呕吐。CINV的可能机制是化疗药物直接或间接刺激大脑化学感受器触发区，其中离不开多种神经递质，如DA、5-HT和P物质等重要介质参与。药物刺激消化道黏膜诱导肠上皮嗜铬细胞释放5-HT产生神经冲动，刺激呕吐中枢引起恶心呕吐是目前普遍认可的机制[3]。同时，化疗药物及其代谢物直接刺激感受触发区和感觉、精神因素也是CINV发生的重要原因之一[4]，其中急性CINV主要由5-HT3受体介导，而P物质、NK-1受体对迟发性CINV的发生起主导作用[5]。

2西医防治CINV

2.1 5-HT3受体拮抗剂  本类药物通过竞争性拮抗5-HT3受体产生止吐效果。第1代5-HT3受体拮抗剂如昂丹司琼、托烷司琼等比传统药物（胃复安等）更高效、安全，用于预防高度或中度致吐化疗引起的50%～80%的急性CINV，但对迟发性CINV疗效并不理想。2代5-HT3RA如帕洛诺司琼较前代具有更长的半衰期及更高的亲和力，还能防止与NK-1受体信号传导串扰[6]。研究表明[7]，帕洛诺司琼较前代产生副作用如便秘（15.6% vs 17.4%）、头痛（3.2% vs 3.8%）、延长QT间期（2.7% vs 3.2%）等的几率更小（P<0.01）。

2.2 NK-1受体拮抗剂  NK-1受体拮抗剂通过抑制脑中P物质和NK-1受体的结合治疗CINV，代表药物有阿瑞匹坦、福沙匹坦、罗拉匹坦等，可有效预防高度或中度致吐化疗引起的急性、迟发性CINV。阿瑞匹坦4 h达血药峰浓度，半衰期约9～13 h，主要在肝内代谢，会干扰地塞米松等经CYP3A4代谢的药物及其他化疗药的代谢，使用时需谨慎并适当减量[8]。福沙匹坦为阿瑞匹坦前体，可长时停留于体内，故对迟发性CINV有良好的疗效。研究表明，格拉司琼、地塞米松联合福沙匹坦预防急性、迟发性CINV比对照组有效率高约17%[9]。罗拉匹坦作为长效NK-1 受体拮抗剂近3年才被批准上市，半衰期更长（180 h），可单独使用。

2.3多巴胺受体阻滞剂  多巴胺受体阻滞剂主要通过抑制中枢化学感受器触发区多巴胺受体起效，代表药如胃复安，具有中枢及外周止吐机制。中枢机制作用于催吐中枢区域的D2受体，如中枢后部和背部迷走神经复合体。外周机制为促进肠动力，调节与恶心和呕吐相关的胃节律障碍。目前多巴胺受体阻滞剂多用于CINV解救性治疗，很少用于预防性治疗，使用需注意嗜睡、腹泻及可逆性椎体外系反应等不良反应。

2.4其他药物  ①奥氮平是非典型抗精神病药物，可拮抗多巴胺受体、5-HT受体、α-1肾上腺素能受体、组胺及毒蕈碱等受体。某荟萃分析评估了奥氮平在预防CINV方面的效果，该研究指出奥氮平组和常规组急性、迟发性CINV和总体无呕吐发生率分别为（87.5% vs 76.2%）、（73.6% vs 61.8%）和（73.6% vs 56.4%）[10]，可见奥氮平对CINV具有协同治疗作用。②地西泮联合1代5-HT3RA治疗顺铂方案引起CINV比单纯运用止吐剂控制率提高8%，其不仅有效预防预期性CINV，还能较好的预防迟发性CINV，可作为常规方案[11]。③吩噻嗪类如氯丙嗪、苯海拉明等在预防轻度制吐性化疗（LEC）引起的恶心呕吐及解救性治疗中可考虑作为辅助药物。④糖皮质激素防治CINV的机制尚不清楚，可能与减少细胞黏膜损伤、降低5-HT3释放或改变血脑屏障的通透性降低5-HT3浓度有关。如地塞米松常作为辅助剂，用于治疗急性CINV和延迟性CINV。

3中医干预CINV

中医无关于CINV的论述，但可归为“呕吐”“反胃”等病。呕吐最早详载于《黄帝内经》，提出阳明气逆为主要病机。《诸病源候论》提出“呕吐者，皆由脾胃虚弱”。古代医家多从健脾、和胃、疏肝方面考虑。当代学者亦有新体会，如肖冲等[12]以为“肾为生痰之本”，肾虚生痰、痰隨气逆升于脑致肾之关门不利是呕吐发生关键病机;王海威[13]指出，化疗药易伤脾胃，清阳不升，浊阴不降，寒热错杂结发为呕吐等。目前中医论治本病主要从脏腑方面着手，多涉及肝脾肾等脏腑，此外还包括针灸及其他辅助治疗，以下从脏腑角度、针灸及其他治法进行论述。

3.1从脾胃论治  化疗药物本属苦寒，患者脾胃本虚，更损脾胃而呕吐。治疗CINV应重脾胃、调气机[14]，丁明翠等[15]运用旋覆代赭汤益气健脾、化痰降逆，比单用胃复安常规治疗有效率增加20%，不良反应减少34.28%，还能有效保护消化道粘膜、减少5-HT及P物质的释放、改善小肠蠕动、减轻小肠脂质过氧化。周洁教授以小半夏汤合四君子汤温胃化饮、益气扶正，嘱患者食热粥养胃气，取得了满意的临床疗效[16]。小半夏汤可抑制5-HT、P物质合成、促进代谢及下调受体mRNA和蛋白表达，另外对DA及D2受体也有相似作用，四君子汤亦有促进胃肠粘膜修复的作用[17]。故中医论治CINV从脾胃着手，固护脾胃的同时兼顾降气化痰除湿之法，从西药药理学角度分析也具有科学性和实用性。

3.2从肾论治  肾为“先天之本”，陈士铎谓治吐不治肾，未窥见病之根也。古今医家重视肾在呕吐发病中的地位，张景岳治吐投以姜附，并用参地，顾护脾肾之气。肖冲等[12]指出，CINV病机为肾虚生痰、痰随气逆升于脑，治宜温肾化痰，健脾和胃。姚德蛟等[18]指出药毒损伤脾胃，脾运异常，胃气上逆而呕，“肾为胃之关”，水液内聚，加之毒物入脏腑，久必及肾，故予脾肾合剂，不仅减轻恶心呕吐反应，还以实验证明脾肾合剂能显著降低脑干中5-HT及DA水平。陈株生等[19]提出肾、脑、胃通过经脉相连，化疗伤及脾胃，后天不足，髓脑不充，脑不下充于肾，肾阳不足，治疗上予健脾和胃、益肾通脑取得佳效。目前中医治吐多独治脾胃，忽略护肾的重要性，脾肾同治则能达到更好效果。

3.3从肝论治  《严氏济生方》中强调患者气郁于中，则生呕吐之病，可见情绪是CINV的重要影响因素。刘建军等[20]以半夏厚朴汤治疗肝气犯胃型CINV，结果显示可有效提高消化道症状的改善效率，改善患者食欲。半夏厚朴汤对消化道黏膜具有保护作用，可能与加快胃肠黏膜排空及抑制胃泌素分泌和促进表皮生长因子表达有关。张绍文等[21]运用舒肝理气药物联合昂丹司琼治疗80例肺癌CINV的有效率达92.5%，显示可有效控制患者临床症状，并通过现代药理学研究得出其有效且更安全。可见调达肝气应贯穿于整个化疗后恶心呕吐治疗中，特别是预期性呕吐更需注意。

3.4针刺  针刺是通过对穴位的刺激，调控中枢系统、神经递质、胃肠功能及内脏神经，使脏腑功能趋于平衡，配合电针刺激可显著改善患者恶心症状，降低血清5-HT、多巴胺、P物质含量。徐伟坚等[22]运用针刺电针耳迷走神经联合帕洛诺司琼治疗恶心比单用西药的有效率高出约40%，治疗呕吐有效率高出约45%，此外还具有不良反应少等优势。Rithirangsriroj K等[23]临床研究表明，患者化疗前以药物配合针刺内关穴可显著降低CINV的发生率，同时减少了常规止吐药的使用量。

3.5其他治法  灸法既可抑制身体部分功能亢进，又能调节机体的生理功能。谢燕达[24]以昂丹司琼联合隔药灸治疗含铂化疗方案引起的CINV脾虚湿困证，减少患者恶心呕吐平均持续天数达1.26 d，证实隔药灸能有效缩短CINV持续天数，此外还能降低相关中医症状积分，具有较好的疗效和安全性。张燕等[25]运用半夏泻心汤联合胃复安足三里穴位注射，发现其能够有效控制CINV的发生频率，且能显著改善患者生活质量。王芳[26]将CINV与中医辨证论治相结合，根据辨证结果选用穴位注射药物，发现辨证选穴防治CINV时随着化疗时间的推移，作用效果越来越明显，体现出个体化治疗的优势。

4总结

目前，西药在防治CINV方面具有效果稳定，起效迅速的特点，但对于延迟性CINV治疗还需要进一步探索。中医治疗CINV具有独特优势，往往与西药联合能达到增效减毒的作用，对许多西药治疗的“盲区”有较好的弥补效应，大大缓解了化疗患者临床症状。鉴于中西医治疗CINV有各自的优势和不足，越来越多的临床工作者重视中西医联合防治CINV，这也是今后的发展趋势。当前西医对CINV的机制研究不甚明确，揭示更多机制有助于找到更多治疗靶点，提高临床疗效。中医对CINV的防治更多的是在西药基础上辅助用药，且受诸多客观因素影响，目前其现代药理实验机制研究较少，也可成为今后研究的方向。

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收稿日期：2019-9-18;修回日期：2019-9-25

编辑/成森