PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的研究现状

黄馨禾 董丹丹 刘倩

摘要：ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂是目前已知对于上皮性卵巢癌（EOC）治疗效果较好的药物。高级别浆液性癌是上皮性卵巢癌中最常见的组织学亚型，由于其同源重组缺乏率（HR）较高，PARP抑制剂对其效果尤为明显。PARP抑制剂通过破坏DNA修复，促进肿瘤细胞的死亡。已有研究表明，对于伴有BRCA1/2突变或铂敏感性的复发性上皮性卵巢癌妇女，PARP抑制剂的效果十分显著。目前已有3种PARP抑制剂（Olaparib、Niraparib和Rucaparib）现在被批准用于对铂敏感和铂敏感复发患者的维持治疗。此外，PARP抑制剂也被批准用于有3种或3种以上的既往治疗的伴有BRCA1/2突变的复发性EOC患者的积极治疗。本文主要对EOC中PARP抑制剂的研究现状进行综述。

关键词：卵巢癌;ADP核糖聚合酶;乳腺癌相关抗原;同源重组

中图分类号：R737.31                                文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.21.010

文章编号：1006-1959（2019）21-0026-04

Abstract：ADP ribose polymerase （PARP） inhibitors are currently the best known agents for the treatment of epithelial ovarian cancer （EOC）. High-grade serous carcinoma is the most common histological subtype of epithelial ovarian cancer. Because of its high homologous recombination rate （HR）， PARP inhibitors are particularly effective. PARP inhibitors promote tumor cell death by disrupting DNA repair. Studies have shown that the effect of PARP inhibitors is significant for women with recurrent epithelial ovarian cancer with BRCA1/2 mutation or platinum sensitivity. Three PARP inhibitors （Olaparib， Niraparib， and Rucaparib） are currently approved for maintenance therapy in patients with platinum-sensitive and platinum-sensitive relapses. In addition， PARP inhibitors have also been approved for active treatment of patients with recurrent EOC with BRCA1/2 mutations with 3 or more prior treatments. This paper reviews the research status of PARP inhibitors in EOC.

Key words：Ovarian cancer;ADP ribose polymerase;Breast cancer-associated antigen;Homologous recombination

卵巢癌（ovarian cancer）是常見的妇科恶性肿瘤，其死亡率位于妇科肿瘤的首位[1]。上皮性卵巢癌（EOC）占卵巢恶性肿瘤的90%，生殖细胞和性索间质肿瘤占其余肿瘤的90%[2]。EOC至少包括5种组织学亚型，其中以高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）最为常见，占75%。子宫内膜样癌、透明细胞癌和黏液性癌等构成了剩余的EOC亚型[3]。HGSOC通常出现临床表现即为晚期，因此其复发和死亡风险高。HGSOC与乳腺癌相关抗原1和2（BRCA1/2）的遗传突变有关。超过1/5的HGSOC妇女存在BRCA1或BRCA2中遗传突变[4-6]。尽管卵巢癌有很多亚型，但对于EOC的治疗仍然相对单一，主要为肿瘤细胞减灭术和铂基化疗。在过去的几十年中，人们对于晚期EOC的治疗进行了许多尝试，如强化治疗[7]、给药时间[8]和给药途径的调整[9]以及加入如抗血管生长素等新药物[10，11]，但作用甚微。聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗EOC，目前已获得世界上多个机构的批准，这给卵巢癌的治疗带来了新的希望[12]。本文主要对PARP抑制剂在EOC治疗中的研究进展进行综述。

1 PARP抑制剂治疗卵巢癌的作用机制

1.1 PARP的功能  细胞需保证基因组的完整性才得以存活。DNA损伤修复有5个关键机制，即碱基切除修复（BER）、核苷酸切除修复（NER）、错配修复（MMR）、同源重组（HR）和非同源端接（NHEJ）。单链缺陷（互补链完整）通过BER、NER和MMR进行修复[13]。双链断裂（DSB）是最具威胁性的DNA损伤形式，会损害两条DNA链，主要通过HR进行修复。同源重组以同源染色单体作为修复模板进行高精度修复。双链断裂也可以通过NHEJ进行修复，其不需要同源染色单体作为修复模板，但错误率较高[14]。

PARP1和PARP2酶作为PARP超家族成员，其支持单链断裂（SSB）和双链断裂（DSB）DNA修复，在维持基因组完整性方面起着关键作用。PARP1和PARP2都参与BER;同时，PARP1也有参与HR。PARP1通过激活HR通路的关键参与者-DNA损伤激酶共济失调毛细血管扩张突变（ATM）蛋白，同时灭活关键的DNA依赖性蛋白激酶来下调NHEJ。因此，抑制PARP功能会破坏多个关键点的DNA修复。

1.2 PARP抑制剂的理论基础  PARP抑制剂与PARP受点结合，破坏SSB修复，导致DNA复制叉崩溃，从而导致DNA DSB。而在单链DNA断裂的位置捕获PARP酶复合物，也导致DSB[15]。最后，PARP抑制剂间接刺激NHEJ所需的DNA依赖性蛋白激酶底物的磷酸化，促进此种易出错的修复途径发  生[16]。正常细胞可以通过利用其功能性HR来逃避由PARP抑制引起的损伤，而HR缺乏（HRD）的细胞则由于DNA DSB的积累，最终导致基因组突变和细胞死亡。因此，PARP抑制剂对含有HRD的细胞尤为有效。

PARP抑制剂利用HRD的能力被称为“合成致死”。PARP抑制剂部分抑制PARP酶不会造成细胞死亡。同样，细胞中单独存在HRD时也不会发生死亡。然而，当两种机制同时出现时，细胞的生存则受到威胁[12]。在EOC中，特别是在HGSOC亚型中，肿瘤细胞HRD率较高，接近50%[11]。肿瘤抑制基因BRCA1和BRCA2的产物是参与HR的关键蛋白。在1/4的HGSOC存在BRCA1/2基因的种系突变，而另有5%～8% HGSOC存在体细胞BRCA1/2突变。BRCA1是DNA结合复合体的一个关键组成部分，它参与基因组的监测和纠正DSB。BRCA2与RAD51形成复合物，使其能够直接与DSB结合[17]。

此外，通过ATR/CHK1检查点激酶途径，BRCA1/2蛋白结合到停滞的复制叉上，抑制核酸酶活性，保护复制叉不被降解，从而使DNA修复[18]。因此，HRD会导致DSB修复失败和复制分叉退化，HRD的频繁发生使EOC成为治疗PARP抑制剂的合适药物。

2 PARP抑制剂的研究现状

2.1 PARP抑制剂疗效的预测因子  BRCA1/2突变和铂敏感性是PARP抑制剂疗效的预测因子。Gelmon KA等[19]证实了BRCA1/2突变状态和铂敏感性的预测价值，在64例EOC患者中，17例为种系BRCA1/2突变携带者。BRCA1/2突变携带者的客观应答率（ORR）为41%，野生型BRCA1/2突变携带者的ORR为24%。经分析，铂敏感患者的ORR较高（BRCA1/2阳性60%，BRCA1/2阴性50%），铂耐药患者的ORR较低（BRCA1/2阳性33%，BRCA1/2阴性4%）。BRCA1/2突变和铂敏感性EOC成为未来临床发展的重要焦点。除外BRCA1/2突变状态的影响，PARP抑制剂对铂类敏感的化疗患者也有效果。Gelmon KA等[19]的研究還证明了Olaparib对铂类化疗敏感的EOC女性有效。除了对铂类化疗敏感外，目前研究者正在寻找指导PARP抑制剂治疗的预测性生物标记物。HRD是导致PARP抑制剂诱导的合成致死的关键，因此识别HRD是标志物的重点。

HRD使EOC进行碱基取代和结构染色体重排，这一特异性标记可通过基因组分析方法进行鉴定。在Den Brok WD等[20]的试验中，使用Mychoice-HRD分析法评估HRD状态。该分析测量了与HRD相关的几个结构基因组变化，结果显示在HRD阳性组中，Niraparib维持治疗的预后更好。Coleman RL等[21]使用基因组LOH作为HRD的替代物，由基础药物T5 NGS测定评估。尽管通过LOH可预测治疗效果，但LOH和BRCA分析无法完全解释ITT人群中观察到的PFS，虽然部分患者的这些生物标记物呈阴性，但其仍从治疗中获益。因此，现有的基因组HRD分析不够敏感，无法识别所有适宜应用PARP抑制剂的患者。目前，BRCA1/2状态是预测PARP抑制剂治疗效果的唯一分子生物标志物。

2.2 BRCA1/2突变维持PARP治疗应答  既往对铂敏感的复发EOC患者的治疗标准是再次使用铂类化疗。对化疗有效的患者将继续观察至下一次疾病复发。在此观察等待期即可进行PARP抑制剂的“维持治疗”。在观察期使用PARP抑制剂，以降低EOC的复发率。目前已经进行了许多关于PARP抑制剂维持治疗的试验，而治疗标准也随之改变。

Ledermann J等[22]进行了一项随机、双盲、多中心的2期研究，首次探讨了使用PARP抑制剂维持治疗的概念。265例铂敏感的复发HGSOC患者随机1∶1口服Olaparib胶囊400 mg bid或安慰剂。Olaparib组的主要无进展生存区间（PFS）为8.4个月，安慰剂组为4.8个月。BRCA1/2突变状态的测定表明Olaparib对突变携带者的影响最大。根据Ledermann J等[22]的研究结果，欧洲药物管理局（EMA）首次批准Olaparib可用于在有生殖系或体细胞BRCA1/2突变的复发性、铂敏感和铂反应的HGSOC患者的维持治疗。

随着BRCA1/2突变的预测价值的确立，相关Ⅲ期实验也相继展开。Mirza MR等[23]研究设计与Ledermann J等[22]的相同，但患者入选条件限制为BRCA1/2突变携带者（种系或体细胞）。同时，Olaparib的用量变为300mg bid。结果显示，Olaparib组的PFS显著改善，Olaparib组为19.1个月，安慰剂组为5.5个月。另外两个使用其他PARP抑制剂的Ⅲ期维护试验[23]，即ENGOT-OV16/NOVA试验和ARIEL3试验，也报告了类似的结果。

目前，Olaparib、Niraparib和Rucaparib均已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，可用于铂类化疗完全或部分缓解后复发性铂敏感EOC患者的维持治疗。

2.3 PARP抑制劑的积极治疗  除了维持治疗外，也有一些关于PARP抑制剂用于复发性EOC的积极治疗的报道。Kaufman B等[24]进行了的Olaparib的第2阶段、多中心、非随机试验，共有298例EOC患者参与了研究，其中193例为铂类化疗无效的复发EOC。这些EOC患者有多次的既往治疗史，平均每人经历过4.3次既往系统治疗。EOC组肿瘤应答率的主要终点为31.1%。尽管该实验没有标准化疗对照组，但在这一人群中，有效率高于标准化疗的预期值。根据研究结果，FDA已经批准Olaparib对复发性EOC和种系BRCA1/2突变（不考虑铂敏感性状态）的患者进行三线治疗。

Rucaparib作为复发性铂敏感性疾病的积极治疗也进行了评估。Swisher EM等[25]进行了一项Rucaparib的非随机、多中心研究，实验共分为BRCA1/2突变（包括种系和体细胞突变）、BRCA1/2高杂合度野生型和BRCA1/2低杂合度野生型三个组，结果表明BRCA1/2突变组终点PFS最长，为12.8个月。其次为BRCA1/2高杂合度野生型组，最后为BRCA1/2低杂合度野生型组。根据Swisher EM等[25]的研究结果，美国FDA批准Rucaparib用于存在两种或两种以上既往治疗的具有BRCA1/2突变的复发性EOC患者。

目前，正在探索PARP抑制剂与铂类化疗的直接比较，以及与抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的新组合，所有这些都有潜力塑造未来的试验和治疗标准。

3 PARP抑制剂的毒性作用

目前，已有3种PARP抑制剂，即Olaparib、Niraparib和Rucaparib被批准用于EOC。它们有许多共同的副作用，但各自也有其独特和较罕见的毒性。在大多数情况下，PARP抑制剂是安全的。经验性使用PARP抑制剂，可以很好的控制该类药物副作用。

3.1 PARP抑制剂共同毒性  Mirza MR等[23]的研究对Olaparib、Niraparib和Rucaparib的安全性进行了评估。几乎所有的试验都有患者都经历过PARP抑制剂治疗的毒副作用，但在大多数情况下，毒副作用的发生率很低。

恶心是常见的副作用，约3/4接受Olaparib、Niraparib和Rucaparib的患者都出现了该症状。较常见的还有疲劳，通常会影响2/3的患者，有报道显示骨髓抑制伴3/4级贫血的比例高达22%～38%，3/4级中性粒细胞减少比例高达9%～20%。Olaparib和Rucaparib患者的3/4级血小板减少率较低（<5%），而Niraparib患者的3/4级血小板减少率较高，在Engot-OV16/Nova研究中有1/3的患者经历了3/4级血小板减少。为了避免Niraparib的血液系统毒性，基线体重低于77 kg和/或基线血小板低于150000 μl的患者的起始剂量应降低至200 mg bid[26]。由于PARP抑制剂治疗的毒性反应，因此患者可能需要中断剂量和减少剂量，中止率在5%～15% [27-33]，在临床实践中，随着毒性管理经验的增加，停药率可能会更低。

3.2 PARP抑制剂的特异毒性  尽管患者对PARP抑制剂的总体耐受性良好，但这些药物具有几种独特且值得注意的毒性。Niraparib存在循环系统副作用，主要副反应的是高血压和心悸[20]。因此建议原发性高血压患者定期测量血压，并将血压升高的情况告知其主治医师[26]。Rucaparib可引起转氨酶短暂性升高。此外，15%～33%的Rucaparib患者出现了肌酐的升高;这些患者通常为升高程度较低并且呈自限性，随着时间的推移恢复正常[34，35]。急性髓系白血病（AML）、慢性髓系单核细胞白血病（CML）和骨髓增生异常综合征（MDS）都是罕见但致命的副作用。虽然非常罕见，但所有患者都必须告知服用PARP抑制剂的致命风险。

大多数与PARP抑制剂相关的毒性可以通过剂量调整和支持性治疗得到很好的控制。认识到独特和罕见的毒性是很重要的，这样充分监测患者病情变化。此外，考虑到3种经批准的PARP抑制剂对AML和MDS的风险较低但致命，因此需要对患者进行长期监测。

4总结

将PARP抑制剂引入EOC妇女的临床治疗中可能是自铂类化疗以来最大的进步。BRCA1/2突变状态是治疗效果、铂敏感性和铂反应性的关键预测因子。目前，罕见其他具有足够敏感性的预测性生物标志物。同时，PARP抑制剂具有良好的耐受性，常见的恶心、疲劳和骨髓抑制毒性通过剂量调整和支持疗法得到很好的控制。目前所有经批准的PARP抑制剂具有关于AML/MDS/CML的高致死毒性的报道，但发生量较少，且许多3期试验正在评估各种环境（维持和积极治疗）、患者组（BRCA1/2突变和野生型）和铂状态（敏感、耐药和难治性）中的PARP抑制剂的治疗效果。此外，还研究了PARP抑制剂与化疗、免疫治疗和血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂的联合应用，以获得更好的治疗效果。随着研究不断深入，PARP抑制剂的临床应用与管理也将更加完善，这为改善EOC患者的预后提供了新的希望。

参考文献：

[1]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2017[J].CA Cancer J Clin，2017，67（1）：7-30.

[2]Chen Y，Du H.The promising PARP inhibitors in ovarian cancer therapy：from olaparib to others[J].Biomed Pharmacother，2018（99）：55-60.

[3]Kurman RJ，Carcangiu ML，Herrington CS.World Health Organisation classification of tumours of the female reproductive organs 4th ed[M].IARC，2014.

[4]张国楠，黄建鸣.对卵巢癌治疗中PARP抑制剂适应证从BRCA突变到HRD、铂敏感变迁的思考[J].中国实用妇科与产科杂志，2019，35（5）：551-553.

[5]Chao A，Chang TC，Lapke N，et al.Prevalence and clinical significance of，BRCA1/2，germline and somatic mutations in Taiwanese patients with ovarian cancer[J].Oncotarget，2016，7（51）：85529.

[6]Heong VYM，Ong PY，Wan LY，et al.BRCA1/2 mutation frequency and patterns of treatment response in Asian women with ovarian， primary peritoneal or fallopian tube carcinoma（OPFC）： experience from an Asian cancer centre[C].Asia Congress of the European-Society-for-Medical-Oncology（ESMO）.2015.

[7]Ledermann JA.Lessons learned from a decade of clinical trials of high-dose chemotherapy in ovarian cancer[J].Int J Gynecol Cancer，2008，18（Suppl 1）：53-58.

[8]Katsumata N，Yasuda M，Isonishi S，et al.Long-term results of dose-dense paclitaxel and carboplatin versus conventional paclitaxel and carboplatin for treatment of advanced epithelial ovarian，fallopian tube，or primary peritoneal cancer（JGOG 3016）：a randomised， controlled，open-label trial[J].Lancet Oncol，2013，14（10）：1020-1026.

[9]徐林.紫杉醇聯合顺铂腹腔注射晚期卵巢癌患者的疗效及对生存期的影响[J].实用癌症杂志，2018，33（4）：638-640.

[10]徐倩文.贝伐单抗联合化疗治疗卵巢癌的有效性及安全性[J].首都食品与医药，2018，25，470（11）：48.

[11]毛伴云.全基因组拷贝数变异与卵巢肿瘤异质性的关联研究[D].北京协和医学院;中国医学科学院;清华大学医学部;北京协和医学院中国医学科学院，2017.

[12]Ashworth A，Lord CJ.Synthetic lethal therapies for cancer：what's next after PARP inhibitors[J].Nat Rev Clin Oncol，2018，15（9）：564-576.

[13]Ashworth A.A synthetic lethal therapeutic approach：poly（ADP）ribose polymerase inhibitors for the treatment of cancers deficient in DNA double-strand break repair[J].J Clin Oncol，2008，26（22）：3785-3790.

[14]Ohmoto A，Yachida S.Current status of poly（ADP-ribose）polymerase inhibitors and future directions[J].Onco Targets Ther，2017（10）：5195-5208.

[15]Konstantinopoulos PA，Matulonis UA.PARP inhibitors in ovarian cancer：a trailblazing and transformative journey[J].Clin Cancer Res，2018，24（17）：4062-4065.

[16]Ledermann JA，Drew Y，Kristeleit RS.Homologous recombination deficiency and ovarian cancer[J].Eur J Cancer，2016（60）：49-58.

[17]Haluska P，Timms KM，Alhilli M，et al.214 Homologous recombination deficiency（HRD）score and niraparib efficacy in high grade ovarian cancer[J].European Journal of Cancer，2014，50（6）：72-73.

[18]Incorvaia L，Passiglia F，Rizzo S，et al."Back to a false normality"：new intriguing mechanisms of resistance to PARP inhibitors[J].Oncotarget，2017，8（14）：23891-23904.

[19]Gelmon KA，Tischkowitz M，Mackay H，et al.Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma or triple-negative breast cancer：a phase 2，multicentre，open-label，non-randomised study[J].Lancet Oncol，2011，12（9）：852-861.