索拉菲尼治疗手术后复发或栓塞后进展的原发性肝癌的疗效观察

邱忠华 张伟伟 张洪花 乔元岗 王 璇

原发性肝癌(90%为肝细胞癌hepatocellular carcinoma，HCC)是全球范围内高发的恶性肿瘤，2015年统计数据显示其病死率和发病率分别高居恶性肿瘤第3位和第4位，是消化系统常见的病死率较高的恶性肿瘤之一[1]。肝细胞性肝癌发病隐匿、生长迅速，可发生肝内及肝外脏器转移。早期肝细胞癌首选治疗方法为手术切除，但术后复发率高，且多数患者发现时肿瘤已为中晚期，不能手术或手术治疗效果较差[2]。肝动脉化疗栓塞(TACE)是中晚期肝细胞癌的常用治疗手段，主要治疗肝癌术后复发或不能手术的肝癌患者，其方法是经皮穿刺置入导管，向肿瘤区灌注化疗药物，并以栓塞剂阻断肿瘤的供血动脉，促使瘤体细胞缺血死亡，缩小瘤体，延缓进展，延长生存期[3，4]。TACE治疗有其优点和缺陷，研究发现[5]，TACE治疗后因缺氧机制导致肝细胞癌患者血清中的血管内皮生长因子(VEGF)水平升高，易促使肿瘤血管生长，从而肿瘤复发。近几年来，靶向药物的研发为肝癌患者带来了新的希望，索拉非尼是一种多激酶抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成的作用，临床推荐BCLC分期C期患者口服索拉菲尼治疗。本文章回顾性分析了18例术后复发或TACE后进展的肝细胞癌患者，联合口服索拉菲尼治疗，临床疗效评价较好，现报告如下。

1.资料与方法

1.1 病例资料 选取2015年1月至2019年06月我院收治的经临床或病理明确诊断明确的原发性肝癌患者18例(诊断标准参照2010原卫生部颁布的原发性肝癌诊疗规范)，均为外科术后复发或经TACE治疗后进展的患者。其中男性10例，女性8例；年龄35～75岁，中位年龄60岁。肿瘤直径 2.0～10cm。BCLC分期B期11例，C期7例；肝功能child分级A级6例，B级12例；PST评分均在0～2分。所有患者均为外科术后复发或接受TACE治疗后1～6个月复查有不同程度的进展，开始口服索拉菲尼，评价标准采用mRECIST标准。

1.2 治疗方法

1.2.1 TACE手术过程：所有病例在美国GE DSA血管造影机上进行。采用改良的Seldinger技术穿刺股动脉，置入动脉血管鞘，以5F肝管导管行腹腔干动脉造影以明确肝肿瘤供血动脉的总体分布情况，结合术前CT或MR资料，对怀疑有肝外动脉供血的肿瘤可选插膈下动脉、肾动脉、肠系膜动脉等，明确有无副肝动脉供血。根据造影情况，必要时选用微导管超选肿瘤供血靶动脉，灌注化疗药物奥沙利铂甘露醇注射液200ml、替加氟注射液0.6g，后根据肿瘤体积大小行适量碘化油+盐酸表柔比星混悬液栓塞肿瘤血管至异常染色消失。

1.2.2 TACE术后处理：TACE介入术后给予患者保肝、补液、利尿、止吐、抑酸、镇痛等对症治疗3～5天；可酌情使用抗生素。记录患者术中及术后出现的不良反应及并发症，并复查患者肝肾功、血尿常规、AFP指标。

1.2.3 外科术后或TACE术后1个月、3个月、6个月复查随访CT或MR、AFP，采用mRECIST评价标准，并结合AFP数值，对于外科术后复发或TACE治疗后非CR患者，联合口服甲苯磺酸索拉菲尼片400mg，2次/日。

1.2.4 服用索拉菲尼随访方案及内容：①告知患者联合服用索拉菲尼后1月、2月、3月、6月来院复查，仍旧根据改良实体瘤疗效评价标准(mRECIST)进行评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，疾病缓解为CR+PR，疾病控制为CR+PR+SD。②对比患者服药后随访时的肝肾功能变化、血常规、尿常规、AFP数值；③根据术后不良反应及并发症，记录患者服药治疗过程中的不良反应及并发症(包括手足皮肤反应、腹泻、高血压、乏力、脱发、出血、肝肾功能损害、血细胞变化等)情况。

2.结果

2.1 治疗情况 本组18例患者(包括外科术后复发患者)均顺利接受TACE治疗，技术成功率为100%，患者TACE住院时间5～10天，平均6.5天；自TACE治疗后随访发现复发后开始口服索拉菲尼，平均TTP时间7.5个月，至随访日期2019年6月，死亡患者5例，该5例患者自联合服用索拉菲尼计算生存期，中位OS 12.3个月。

2.2 疗效分析 18例患者随访6个月，疾病控制率为27.78%，疾病缓解率为61.11%(见表1)。

表1 联合治疗后不同时间的随访结果

2.3 药物不良反应 服用索拉菲尼后出现腹泻2例(每天 5～6次)，给予减量服药后，腹泻好转；轻度手足反应2例，给予外用尿素软膏对症处理；高血压1人，配合服用降压药物。未发现3～4级以上严重药物反应，所有患者均未出现服药后肝肾功能衰竭、血细胞明显异常等严重副反应。

2.4 影像检查举例 见图1、图2。

图1 患者男性(47岁)

图2 患者男性(57岁)

3.讨论

原发性肝癌的肿瘤血供90%以上来自肝动脉，而正常肝脏的血供主要以门静脉供血(75%～85%)，这是肝癌TACE治疗的解剖学基础[6]。但是肝动脉栓塞治疗也有其局限性，难以完全彻底栓塞肿瘤的供血血管，肿瘤组织不能完全灭活；另一方面肿瘤血管栓塞后，乏氧机制又促进了肿瘤血管的再生。国外Shim等人[7]研究发现，TACE术后诱导了缺氧细胞产生多种生长因子，促进肝肿瘤的生长与转移，其中肿瘤血管生成因子的作用不可忽视。其实肿瘤新生血管的形成十分复杂，涉及多条信号传导通路及多种细胞因子参与，目前已知最强血管生成诱导因子为VEGF，它在肿瘤发生、迁移中发挥着重要作用[8]。索拉非尼是一种小分子多靶点多激酶抑制剂，一方面抑制信号转导通路，另一方面还可以通过抑制VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、FLt-3、c-Kit受体来抑制肝癌肿瘤细胞的增殖,阻止肿瘤细胞血管形成,有效诱导HCC异位种植凋亡[9，10]。因为甲苯磺酸索拉菲尼与肝动脉栓塞治疗肝癌机制显著不同，所以二者联合可以达到较为有效的临床治疗效果。CHENG等[11]主持的亚太地区肝癌患者临床研究显示，索拉菲尼可明显改善患者总生存期；国内外文献已显示索拉菲尼联合TACE治疗中晚期肝癌疗效肯定，本文分析了对于肝癌术后复发及TACE治疗后进展的肝癌患者联合口服索拉菲尼，临床疗效确切，可使患者获益，但是分析样本量较少，有待今后搜集更多的样本量及进一步对照分析研究。