超声造影在颈动脉粥样硬化斑块评估与治疗中的应用现状及进展

王 琦 综述,闫国珍 审校

(内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院超声，内蒙古 包头 014010)

超声造影(Contrast Enhanced Ultrasound，CEUS)技术已经在多个领域展开应用，从实质性脏器良恶性肿瘤的诊断鉴别，到冠心病、心肌病的诊断鉴别，超声造影的应用范围越来越广阔。目前，超声造影在颈动脉粥样硬化斑块领域的研究亦取得一定进展。本文拟就超声造影在颈动脉粥样硬化斑块评估与治疗中的应用现状及进展等做一综述。

1 颈动脉粥样硬化斑块CEUS评估的应用背景

伴随社会进步而来过于富足的物质供应，也带了新的健康问题，据统计，国人脑血管疾病发病呈率逐年增长趋势，脑卒中发病率、患病率、和伤残调整生命年均呈上升趋势，防控形势比较严峻[1]。颈动脉粥样硬化(Carotid Atherosclerosis，CAS)是引起脑血管疾病众多致病因素中非常重要的一种。大量实验研究证实[2-4]，颈动脉粥样硬化斑块中斑块的稳定性与如下因素关系密切：斑块硬化程度，斑块内新生血管的多少，脂质核心的大小，炎性改变的程度；斑块的稳定与否与斑块引发的继发改变(如斑块溃疡、内出血、破裂)以及心脑血管事件的发生有着非常明确的正相关性。超声造影剂的本质是六氟化硫微气泡，造影剂微泡具有与血液中的红细胞相类似的血流动力学特征，微泡直径一般为2～6μm，能自由通过毛细血管，是一种有效的血管示踪剂，使得CEUS显示班块内新生血管成为可能，Celletti等[5]进一步证实了新生血管是稳定块稳定性降低并继发改变的重要影响因素。因而对斑块内新生血管进行评估，辨识斑块稳定性，对于指导临床治疗效果，减少心脑血管疾病的发生有非常重要意义。

2 颈动脉粥样硬化斑块的CEUS半定量分析评价与二维超声评价的对比

2.1二维超声评价法 根据斑块二维声像图的回声特点，以动脉管壁回声为参照[6]分为四种，反映在图像上为灰度的变化：(1)低回声:图像显示斑块内部亮度低于内膜层，近似于黑色，且分布均匀；(2)中等回声：斑块内亮度与内膜层相对一致，相对近似于灰色，且分布相对均匀；(3)高回声：斑块内亮度等于或略高于外膜层，近似为浅灰色，且分布均匀；(4)不均质回声斑块:斑块内有20 %以上部分亮度与其他部分回声不一致，部分强回声伴有呈近似黑色的宽大声影。参照斑块回声的特点、二维形态、表面纤维帽的状态[7]，作为判定斑块稳定性的依据(回声越低、形态不规则、有火山口样溃疡、纤维帽菲薄、不完整或无纤维帽等征象，都是斑块不稳定的有力支持)。

2.2超声造影(CEUS)半定量分析法 应用CEUS后获取的增强图像进行半定量分析，参阅国内外文献[7-9]，参考李超伦[8]等分级方法并与自身实验的经验相结合，归纳总结为四级分法：将斑块内部信号增强的程度分为四个等级(斑块造影增强等级越高，其对应斑块内增强越明显，证明斑块的易损性性越强，继发改变风险越高)。Ⅰ级：内部无增强或仅外膜增强；Ⅱ级：内部或少许星点状增强或少许线状增强；Ⅲ级：斑块内部及周边散在较密集点状、线样，短条状增强，少许线状增强可贯穿大部分斑块，或有血液流动症(即造影动态图像中可见斑块内增强区域内可以看到流动的造影剂微泡)；Ⅳ级：斑块内部大片样增强、呈网格样增强或呈弥漫增强。

在越来越多研究证明新生血管与斑块稳定性正相关的同时，部分研究者开始着眼于将病理结果与CEUS研究相结合，研究CEUS图像特征与新生血管的关系，魏立亚等[10]通过行颈动脉内膜剥脱术，取得斑块将病理结果与CEUS结果进行对比分析：造影剂增强信号丰富的斑块在组织学上新生血管数量较多,二者结果具有一致性，且呈正相关。初步证实CEUS图像可反应斑块内新生血管情况,进而反应斑块稳定性,张莹等[11]也将C EUS结果与病理结果进行了对照研究：进一步证实CEUS检查能较好对颈动脉斑块内的新生血管作出反应，CEUS可以用于客观分析斑块的稳定性；该研究还从免疫学的角度，再一次证明了不稳定斑块内新生血管分布比稳定斑块丰富。王超等[12]通过将CTA对斑块稳定性的评估结果(通过重建后观察斑块的形态、并与斑块的CT值相结合)与颈动脉斑块CEUS检查进行半定量分析得出稳定性结果进行对比，最终与病理诊断的结果对比，证实三者间具有一定的一致性。可显示斑块内新生血管情况是CEUS技术的优势，而CTA无法观察对斑块内新生血管进行分析。通过对CTA、CEUS进行联合对颈动脉斑块稳定性进行判断时：其诊断效能均高于CTA与CEUS单独进行分析评估，可使斑块稳定性的诊断准确率有明显提高。

3 CEUS定量分析评估颈动脉粥样硬化斑块稳定性

CEUS定量分析法检查方法与半定量法相同，做定量分析是通过保存记录检查时保存的超声动态影像而实现的，采用检查仪器所配套CEUS定量分析软件脱机后进行数据分析，定量分析时，首先选取稳定的连续动态图像，选择适合的方式勾画感兴趣区( region of interest，ROI)，分别置于斑块作为评估区和置于管腔内作为对应的参考区，将二者匹配，依照斑块形状，沿着斑块的边界进行描迹，避免覆盖感兴趣区以外的区域，如斑块内有二维图像显示的强回声区，在描记感兴趣区时应避免覆盖以排除异常数据以免造成误差。另一参考区(管腔内)则使用矩形取样框，放置于斑块所在颈动脉管腔中部。启动分析软件，自动计算出斑块内评估区(斑块)及参考区(管腔内)的时间-强度曲线(TIC)，得相应时间-强度曲线( TIC)后，分别测得斑块内评估区和参考区的基础强度( BI)、增强后峰值强度( PI)、到达时间( AT)、达峰时间( TTP)、平均通过时间(MTT)、曲线下面积(ACU：反映了组织灌注量的多少)等相应数据，进行多种量化指标间的相关性。

孙杰等[13]应用CEUS技术对兔动脉粥样硬化斑块进行检查，并根据其斑块的增强情况初步判断斑块的稳定量性。应用软件划定RIO去获得斑块内时间-强度曲线，并依照斑块增强定量分析的结果与病理检查所测得的新生血管数量的组织学结果进行比较，证实二者存在较高的相关性，为定量评价斑块内新生血管的可靠性提供了支持。李超伦等[8]分别选取感兴趣斑和参考区的基础强度(BI)和峰值强度(PI)，利用两参数计算感兴趣斑及参考区的相对增强强度(EI，EI=PI-BI)，计算兴趣斑和参考区二者EI的比值(Ratio)并进行分析，研究结果表明，这两种评估方法进行CEUS半定量法分级与CESU定量分析所得定量参数中的部分参数结果具有一定的一致性,并且与病理结果同样具有一致性。彭红艳等[14]通过CEUS的时间-强度曲线对斑块内新生血管进行量化分析，高风险斑块的定量参数IMAX%(maximum intensity, 最大峰值强度比)、ACU与低风险斑块的的定量参数间存在差异，并探究定量分析结果与血液中的同型半胱氨酸的水平有相关性。证实CESU时间-强度曲线能量化分析颈动脉斑块内新生血管，评估斑块的稳定性，并与Hcy水平相结合可以对斑块的继发改变、CAD(coronary artery disease,冠状动脉粥样硬化性心脏病)提出警示，对临床有非常重要的指导价值。

伴随多项研究的进展，定量分析的影响因素也逐渐被锁定，定量分析法也在向着更精准的方向前进，如李朝军等[15]研究结果发现部分颈动脉斑块CEUS定量参数与血压呈线性负相关，提示斑块CEUS定量参数受血压影响，在应用超CEUS定量分析检测斑块微血管密度、评估血流灌注情况时，应考虑血压对CEUS定量指标的影响。

4 CEUS对颈动脉粥样硬化斑块稳定药物治疗后效果的评估

他汀类降脂药能够降低血脂，与此同时可以改善血管内皮功能、抑制斑块进展、改善斑块稳定性，预防CAS斑块继发改变的发生，降低脑血管事件的发生几率。阿托伐他汀作为临床上首选他汀类药物[16]，研究表明[17]应用药物治疗抑制斑块内新生血管生成的有效性可以应用CEUS技术评价。而韩燕妮等[18]研究证明部分CAS斑块内的新生血管治疗后的改善程度与血脂下降的速率并不具有一致性，因此不能用血脂作为指标来评估治疗后斑块稳定性变化从而检测治疗效果，而CEUS是通过对斑块内新生血管的多少进行观察，更为直观。CEUS在通过以增强结果反映CAS斑块内新生血管的数量的同时反映稳定性，因此可以应用于间接评估不同药物治疗前后稳定性的变化。CEUS定量分析的应用为他汀类药物治疗效果横向评价提供了更多参照，

5 靶向微泡造影与超声介导的治疗

靶向超声微泡在近几年被提出并迅速成为研究热点，随着这项技术的成熟有望为临床提供一种新型的药物递送介质,其特点是在投递药物进行治疗,同时可以实现病灶的分子成像，提供更加准确的影像信息，将诊断评估、检测治疗、特异性治疗结合于一身[19]，超声分子成像的重点是对微泡进行“导航”，从而找到并附着靶点，选取对疾病具有独立预测作用或影响作用的蛋白是较为通行的方式。有研究[20]选中对动脉粥样硬化具有独立预测作用的IL-18作为“靶向目标”。结果证明靶向微泡组的CEUS增强明显强于裸微泡组，差异具有统计学意义，证实了靶向微泡CEUS的优势。

超声医学的未来发展很广阔，未来的方向不应该被限制于诊断评估。以CEUS为基础的新技术即靶向微泡将被应用于治疗领域，一些国外研究者已经在提出并开展有位点特异性的超声介导的药物投送研究[21]。超声介导的靶向治疗将成为未来超声医学众多分支中的重要一支。陈霞等[22]学者结合既往LOX-1表达对动脉粥样硬化斑块形成的影响的研究，从LOX-1的激活通路出发，探究其始动因素和其表达产生的继发影响，从而探究利用介导特异性si RNA 通过血液送达病灶，进入细胞并且使靶基因沉默停止表达。其团队制备了LOX-1-siRNA的运载微泡，证实利用靶向微泡携带通过超声介导可以到达靶细胞内部，下调LOX-1基因表达，减少相关危险因素的形成，对动脉硬化斑块起到改善作用。随着研究的进展靶向微泡技术能在临床普及使用，为有效减少病人的病死率、并发症发挥作用。

随着新检查技术、新微泡技术的不断进步，CEUS技术更加普及和被重视，已经成为许多疾病检查评估的首选方法。但许多CEUS的相关研究才刚刚起步，大数据有待完善，超声医学工作者只有认清现有技术的不足，通过不断的相关研究的补充，对各种假说求同存异，将CEUS相关技术标准化、详细化、准确化，并将该项技术与其他检测技术有机结合，才能在临床上发挥越来越重要的作用。