奥沙利铂联合卡培他滨或替吉奥对晚期结肠癌患者miR- 21 表达的影响及临床疗效评估

舒宁波，蒋绪敬

重庆市垫江县人民医院普外科，重庆 408308

近几年来，我国结肠癌的发病率越来越高，属于一种常见的恶性肿瘤，对患者的生命安全的威胁极大，有1/3 的结肠癌患者在经过确诊后就处于晚期阶段，1/2 的患者在经过治疗康复后，会存在复发情况，对于结肠癌患者，通常会采用化疗进行治疗，可以得到有效的治疗效果，临床中通过奥沙利铂与卡培他滨对晚期结肠癌患者进行治疗，可以取得一定的治疗效果，但是治疗效果不甚理想。 替吉奥是一种新型的抗代谢药物，其具有较高的安全性及避免血栓的形成优点。该次研究，笔者从该院在2015 年5 月—2018 年5年，3 年时间内收治的晚期结肠癌患者中随机抽取出105 例患者，进行对照试验研究，评估临床治疗效果，以期为临床中晚期结肠癌患者的治疗提供有效的治疗依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该次研究，笔者从该院收治的晚期结肠癌患者中随机抽取出105 例患者，进行试验研究，将所有患者按照随机化方法分成两组，一组患者通过奥沙利铂与替吉奥进行联合治疗，叫做实验组（n=55），一组患者通过卡培他滨与奥沙利铂进行联合治疗，叫做对照组（n=50），实验组中男性患者有33 例，女性患者有22例；其中最小年龄的患者为28 岁，最大年龄的患者为62 岁，平均年龄为（42.65±4.51）岁。 对照组患者中男性患者有27 例，女性患者有23 例；最小年龄的患者为29 岁，最大年龄的患者为64 岁，平均年龄为（42.98±4.06）岁；所有患者均得到该院的通知并同意作为该次研究的研究对象，并上报该院伦理委员会，并得到批准。 105 例患者的一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。 纳入标准：经过组织病理确诊为晚期结肠癌；至少有1 个可以通过MRI 进行测量的病灶；生存期经过预测超过3 个月；骨髓储备正常；无心肺功能存在病变者；无合并高血压、糖尿病者。 排除标准：肝肾功能出现障碍； 有第2 种原发性肿瘤的存在；中枢神经转移病灶；对实验药物过敏者；主动退出该次研究者。

1.2 方法

治疗方法：实验组患者通过奥沙利铂（国药准字H20093892）联合替吉奥（国药准字H20100135）进行治疗： 将130 mg/m2的奥沙利铂与500 mL 50 g/L 的葡萄糖注射液混合，进行静脉滴注，替吉奥的服用：如果患者的体表面积超过1.5 m2，服用60 mg/次，体表面积在1.25～1.5 m2之间，则服用50 mg/次，体表面积＜1.25 m2，服用40 mg/次，2 次/d，持续服药2 周后停药1 周；对照组患者通过奥沙利铂与卡培他滨（国药准字H20123412）进行联合治疗：奥沙利铂同上，卡培他滨：静脉滴注2 500 mg/m2，持续治疗2 周后停药1 周。 两组患者3 周为1 个疗程，一共治疗两个疗程。

检测方法：在治疗前1 d 以及治疗后7 d，抽取空腹状态下患者的静脉血5 mL，对患者的血清白介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平进行监测，使用PT-PCR 方法对miR-21 的表达情况进行监测，并对两组患者的治疗指标进行评价。

1.3 观察指标

对两组患者的血清白介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及miR-21 的水平以及治疗总有效率、化疗不良反应发生情况进行比较。

1.4 疗效评定

根据WHO 疗效评定标准： 康复： 肿瘤完全消失；显效：肿瘤面积得到50%以上的缩小；有效：肿瘤面积得到＜50%的缩小，无效：肿瘤面积无缩小或肿瘤进一步增大。 总有效率= 康复率+显效率+有效率[1]

1.5 统计方法

采用SPSS 19.0 统计学软件对数据进行分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，进行t 检验，计数资料采用[n(%)]表示，进行χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清IL-2，TNF-α 表达水平比较

治疗前，两组患者血清IL-2，TNF-α 水平差异无统计学意义（P＞0.05）。 治疗后，对照组患者血清IL-2，TNF-α 表达水平降低，差异有统计学意义（P＜0.05）； 实验组患者血清IL-2，TNF-α 表达水平稍有降低，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后血清IL-2，TNF-α 表达水平比较[（±s），U/mL]

表1 两组患者治疗前后血清IL-2，TNF-α 表达水平比较[（±s），U/mL]

注：#与治疗前相比,P＞0.05;* 与治疗前相比,P＜0.05

组别 时间 IL-2 TNF-α实验组（n=55）对照组（n=50）治疗前治疗后治疗前治疗后50.26±4.62（49.65±5.24）#51.02±4.53（41.46±6.53）*41.35±3.56（40.51±4.15）#40.98±3.13（30.43±4.36）*

2.2 两组患者治疗前后血浆miR-21 表达水平比较

药物治疗前，两组患者的血浆miR-21 表达水平差异无统计学意义（P＞0.05），而治疗后，两组患者miR-21 表达水平均降低，差异有统计学意义 （P＜0.05），实验组血浆miR-21 表达水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后血浆miR-21 水平比较（±s）

表2 两组患者治疗前后血浆miR-21 水平比较（±s）

注：#与治疗前相比，P＜0.05；* 与对照组治疗后相比，P＜0.05

组别时间 miR-21实验组（n=55）对照组（n=50）治疗前治疗后治疗前治疗后9.26±1.25（3.13±0.32）*9.53±1.53（6.49±0.41）#

2.3 两组患者的治疗总有效率比较

实验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者的治疗总有效率比较[n(%)]

2.4 两组患者不良反应比较

实验组总不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应比较[n(%)]

3 讨论

对于晚期结肠癌患者的治疗原则为综合治疗，化疗药物可以抑制肿瘤生长，延长患者生存时间。 对于结肠癌常用的化疗药物主要有奥沙利铂、 卡培他滨。奥沙利铂通过破坏DNA 的复制，使肿瘤细胞发生凋亡情况，达到抗肿瘤作用。 而卡培他滨属于一种氟尿嘧啶药物，其代谢5-氟尿嘧啶具有抗肿瘤效果的，抑制细胞分裂作用，从而达到治疗效果，两者对结肠癌的治疗在一定阶段取得一定的治疗效果，但是治疗效果差，同时不良反应重，例如骨髓抑制、胃肠道反应、手足综合征等疾病。 替吉奥是一种由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的新型抗癌药物，替加氟经过一定程度的代谢，可产生抗血管生成的作用，具有毒性低微，有效避免血栓形成的优点[2]，同时替吉奥中的吉美嘧啶可以延长氟尿嘧啶的有效存在时间，从而达到提高治疗效果，另外其中的奥替拉西钾避免氟尿嘧啶出现磷酸化，同样也可以提高治疗效果。再者，替吉奥还可以从一定程度上抑制使5-FU 的降解，增强药物的治疗效果，替吉奥中还存在一种物质，那就是乳清酸钾的，它可以防止5-FU 发生磷化反应，从而降低患者的消化道症状，使消化道的毒性减弱，提高患者的药物耐受性[3]。该研究结果显示，在治疗过程中实验组在对晚期结肠癌患者的有效率（65.5%）明显高于对照组有效率（42.0%）。

MicroRNA 是一类内源性非编码小分子单链RNA，在生物的发育、增殖、分化及凋亡等方面发挥重要的作用[4]。 近来研究表明，众多micro-RNA 具有原癌基因或者抑癌基因功能，Schetter 等对结肠癌患者的癌组织及其癌旁组织的研究表明，癌组织中miR-21 的表达水平明显高于癌旁组织。Changxuan You 等[5]对结肠癌细胞的研究表明，miR- 21 参与癌细胞的增殖和转移。 Jian Wang 等研究表明，miR-21 同时也参与肝癌的侵袭性和转移[6]。 另外，miR-21 对肿瘤的药物耐药性也起重要作用，目前已有众多研究表明miR-21 能调控肿瘤细胞化疗药物的敏感性[7]。由此可见，miR-21 对肿瘤的发生、发展、肿瘤耐药性起重要作用。 该研究表明两组患者血浆中miR-21 的表达水平均降低，进一步证明了miR-21 在肿瘤的发生、发展中起肿瘤的作用。 而实验组血浆miR-21 的表达水平（3.13±0.32）较卡培他滨组（6.49±0.41）低，这说明奥沙利铂联合替吉奥对结肠癌患者血浆miR-21 水平的抑制作用强于奥沙利铂联合卡培他滨。 IL-2、TNFα 等细胞因子的主要作用是调节免疫、抗肿瘤。 对各种肿瘤的研究表明，早期癌症患者血液中IL-2、TNFα 的水平明显高于晚期癌症患者高，主要原因是晚期癌症患者免疫功能存在障碍引起[8]。在放化疗过程中，患者机体免疫功能会进一步遭受到损伤。因此患者免疫力水平的改善对于肿瘤患者的综合治疗有重要意义。 该研究结果显示，实验组IL-2 和TNF-α 的表达水平稍下降，分别为 （49.65±5.24）U/mL 和 （40.51±4.15）U/mL，与患者使用化疗药物治疗之前的差异无统计学意义（P＞0.05）。 而对照组患者行化疗后，IL-2和TNF-α 的表达水平分别下降至 （41.46±6.53）和（30.43±4.36）U/mL。 这表明卡培他滨联合奥沙利铂的对患者免疫因子抑制明显，而替吉奥联合奥沙利铂对患者免疫因子的抑制作用不明显，解释了该次研究中卡培他滨组（74.0%）患者化疗不良反应高于替吉奥组（34.5%）的可能原因。 YanHai[8]的研究结果表明：治疗后，替吉奥组的血浆miR-21 水平为（3.52±0.46），卡培他滨组的血浆miR-21 水平为（6.71±0.64），与该次研究大致相符。

综上所述，晚期结肠癌患者的治疗中，奥沙利铂联合替吉奥在调节患者免疫水平、 改善临床疗效、抑制肿瘤进展优于奥沙利铂联合卡培他滨，且不良反应低，其机制可能是通过调节肿瘤患者血液中血清白介素-2（IL-2），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及miR-21 水平来实现的。