糖皮质激素联合静脉丙种球蛋白治疗结缔组织病相关间质性肺疾病的疗效观察

程 利 严丽娟

1.福建医科大学附属南平第一医院呼吸内科，福建南平 353000；

2.福建医科大学附属南平第一医院检验科，福建南平 353000

结缔组织病（connective tissue disease，CTD）是一组以全身血管和结缔组织的慢性非感染性炎症为病理基础的自身免疫性疾病，可累及全身各组织器官，肺脏受损时可出现间质性肺疾病 （interstitial lung disease，ILD）、肺动脉高压、胸膜炎等，其中以ILD 最常见，称为结缔组织病相关间质性肺疾病（connective tissue disease associated interstitial lungdisease，CTD-ILD）[1]，近年来其发病率逐年升高。间质性肺疾病的病理改变主要表现为肺间质纤维化、肺泡炎症、肺实质炎症。患者主要表现为劳力性气促、咳嗽、呼吸困难，病情持续发展可导致呼吸衰竭[2]。间质性肺疾病病因尚不明确，发病机制复杂，细胞因子介导的细胞间相互作用在疾病的发生发展过程中发挥重要的作用，这些细胞因子作用于炎症细胞、免疫细胞，导致肺泡丧失功能，肺间质发生纤维化，最终发展为呼吸衰竭。临床上对CTD-ILD 仍缺乏特异性治疗措施，目前CTD-ILD的治疗目前为抗炎和抗纤维化两方面，目前临床治疗上主张应用激素联合免疫抑制药物及抗纤维化药物，常用的免疫抑制剂包括环磷酰胺、硫唑嘌呤等[3]，近年来发现丙种球蛋白用于结缔组织病相关间质性肺疾病的治疗可发挥一定的临床疗效。本研究采用在糖皮质激素基础上加用静脉丙种球蛋白用于结缔组织病相关间质性肺疾病的的治疗，分析临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本院2016 年2 月～2019 年2 月结缔组织病相关间质性肺疾病患者60 例纳入研究。纳入标准：符合结缔组织病相关间质性肺疾病的诊断标准，随访资料完整，肺功能检查指标完整。排除标准：（1）排除合并严重肝肾功能异常疾病患者；（2）排除患有精神疾病或者伴有其他严重疾病患者；（3）排除药物过敏患者；（4）排除妊娠期及哺乳期女性。将60 例间质性肺疾病患者随机分成两组，其中治疗组30 例患者，男19 例、女11 例，年龄38 ～63 岁，平均（51.3±4.7）岁；对照组30 例患者，男18 例、女12 例，年龄39 ～62 岁，平均（52.1±6.3）岁。两组患者年龄、性别、病程等基线资料比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。

1.2 治疗方法

两组均予醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公司，H33021207）口服治疗，初始给予每天每公斤体重 0.5mg，8 周后，开始逐渐递减药量，每2 周递减1/10，减至 10mg/d 时维持该剂量的抗炎治疗，注意保持水电解质平衡。对照组予甲基泼尼松龙注射液（浙江仙琚制药股份有限公司，H20140623）1 mg/kg 静滴，每天2 次。治疗组同时联合丙种球蛋白（山西康宝生物制品有限公司，H20140807）静脉点滴治疗，每次400mg/kg，3 ～5d，每天1 次。治疗5d 后对比分析两组的临床疗效。

1.3 抗体检测

于治疗前后采用ELISA 法检测患者的检测抗SSA 抗体、抗SSB 抗体、抗SM 抗体及测定抗J0-1抗体及抗ro-52 抗体。

1.4 疗效评价标准[4]

分别于治疗前后行胸部高分辨率CT 检查，参照Glodin 等方法对间质性病变进行半定量评分，评分为0 ～10 分。肺间质未见病变评0 分，病变占所选择层面的1/2 评5 分，病变占所选择层面的全部评10 分。临床疗效评价：显效为病变面积治疗后减少＞70%；好转为病变面积治疗后减少30%～70%；无效为病变面积治疗后减少＜30%。总有效为显效+好转。

1.5 统计学方法

本研究所获数据均采用SPSS21.0 进行统计学处理分析。计数资料采用百分比[n（%）]表示，统计学比较采用χ2检验；计量资料以（）表示，统计学比较采用t 检验，所有统计结果以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较

治疗后总有效率治疗组96.67%，对照组为70.00%，两组比较差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗效果比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后抗体水平比较

治疗组和对照组患者治疗前的抗SSB 抗体及抗SM 抗体、抗SSA 小体、抗J0-1 抗体及抗ro-52抗体水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），治疗后，两组患者的上述抗体均低于治疗前，并且治疗组较对照组显著下降，差异均具有统计学意义（P ＜0.05）。详见表2。

3 讨论

结缔组织病（connective tissue disease，CTD）是一类疾病的统称，以结缔组织的非化脓性发炎、增生和变形为主要病变的一组疾病，多累及多个系统，临床表现多样，病情可反复发作，逐渐转为慢性病程，一般认为与人体抗原- 抗体反应或变态反应有关，临床缺乏特异性的诊断方法。常见的CTD 包括系统性硬化症，系统性红斑狼疮，干燥综合征，类风湿关节炎，ANCA 相关血管炎，重叠综合征等[5]，其中最常见的表现是肺脏受累，肺脏受累后往往预后较差，有效预防，早期诊断治疗对患者生存期具有重要的影响，也越来越受到研究者的重视。

表2 两组患者治疗前后抗体水平比较（

表2 两组患者治疗前后抗体水平比较（

注：与治疗前比较*P ＜0.05，与对照组比较#P ＜0.05

CTD 全身临床表现可以与肺脏受累同时出现或者先后出现，不同的CTD 导致的ILD 表现上也会存在不同[6]，有些在早期可没有明显临床表现出现，随着病情的发展，随后可出现干咳、气促、乏力、发热，大部分患者在肺部能够听到啰音，有些患者也会有出现呼吸系统其他症状及体征，例如支气管扩张，胸腔积液、肺动脉高压，疾病持续发展，可发生心理衰竭、呼吸衰竭。除此之外，患者也会出现原发病表现，例如结缔组织病出现的皮肤损害，口干燥，眼干燥，肌肉无力，雷诺现象，毛细血管扩张，关节畸形，指（趾）端等。

CTD 出现肺部受损的表现多种多样，其中以肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）最多见，发生在肺间质（包括支气管、血管周围、小叶间隔及肺泡间隔）的弥漫性病变，其不同的病理类型及影像学改变对治疗和预后的影响不同。结缔组织病相关的间质性肺疾病主要表现为呼吸困难，并呈进行性，伴刺激性干咳[7]。影像学结果显示CT 可出现磨玻璃影；肺功能检查表现为肺弥散功能下降明显，患者有明显的低氧血症，并发症较多，发病率逐年增加，严重影响患者的生活质量。随着临床科室对ILD 认识的深入以及 HR-CT 在临床上的广泛应用CTD-ILD 在临床上的诊断病例呈上升趋势。CTD 在肺部的病变部位包括膈肌、胸膜、肺泡、呼吸道、肺间质、血管等。不同的弥漫性实质性肺疾病其组织病理存在差异。

结缔组织病相关间质性肺疾病的发病机制较为复杂，目前研究一致认为其发病可能是由于疾病早期免疫损伤介导的肺部损伤和炎症反应，致多种细胞因子，如转化生长因子β（TGF-β）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ）等和炎症介质释放，共同作用于成纤维细胞，随病情进展，成纤维细胞活化、异常增生，细胞外大量胶原沉积，破坏肺泡结构，导致肺纤维的发生，并且病变不可逆[8-9]。

CTD-ILD 患者选择治疗时机非常关键，但患者出现ILD 的症状及体征，或这CT 结果、肺功能检查结果显示患者病情进展，肺功能下降，结缔组织病在活动期，或者患者有强烈的治疗意愿，应进行治疗[10]。

对CTD-ILD 的治疗仍没有达成共识的临床指南，目前主要围绕在抗炎和抗纤维化两方面，治疗上主张应用激素联合免疫抑制药物及抗纤维化药物。免疫抑制剂、糖皮质激素、抗纤维化药物是临床上目前治疗CTD-ILD 的常用药物，但是总体上临床疗效欠佳，并且疗程长，有较多的不良反应，因此目前临床上对于CTD-ILD 的治疗仍然是难题之一[10]。近年来，诸多研究证实两种药物联合应用治疗CTD-ILD 可以显著提高临床疗效。CTD-ILD 的治疗方法和效果取决于肺损害的组织类型、CTD 的基础情况和相关的肺动脉高压。早期肺泡炎对糖皮质激索和（或）免疫抑制剂治疗后应较好，能促使炎症吸收，改善患者肺功能，延缓病情进展，而一旦出现不可逆性肺间质纤维化时，药物效果往往不佳[11]。

糖皮质激素具有显著的免疫抑制作用与抗炎作用，在临床上应用广泛。糖皮质激素通过对炎性因子的抑制、吞噬细胞功能的抑制，来达到局部微循环改善的目的，进而减少炎症部位的渗出，缓解支气管痉挛，对肿瘤坏死因子、白介素敏感，这为其可以用于治疗CTD-ILD 提供理论依据[12-13]。

丙种球蛋白为一种免疫增强剂，具有杀伤病毒，促进补体激活，促使病原体溶解，增强免疫细胞作用，改善免疫缺陷，促使炎性反应导致的脏器损伤的恢复，从而发挥临床疗效的作用。丙种球蛋白不仅可以提高机体内的IgG 水平，增强机体抵抗力，同时还可以增强杀伤细胞作用，降低抗体的合成，降低免疫损伤。丙种球蛋白还可以使吞噬细胞吞噬病原体，同时形成抗原抗体复合物，以清除病原体，从而增强机体免疫、抑制炎症反应[14]。

本研究中，糖皮质激素与丙种球蛋白联合应用后，治疗组的总有效率显著高于对照组，且治疗组患者的抗SSA 抗体、抗SSB 抗体、抗SM 抗体及测定抗J0-1抗体及抗ro-52抗体水平均显著低于对照组，与李娜等[15]报道的观点是相符的，说明糖皮质激素联合静脉丙种球蛋白治疗结缔组织病相关间质性肺疾病疗效显著，值得临床广泛推广和应用。