阿帕替尼治疗PS评分差的肺癌患者近期疗效观察

何 兵 魏海龙 谢净余 魏茂刚

四川省乐山市人民医院呼吸与危重症医学科，四川乐山 614000

近年来，非小细胞肺癌的治疗已经进入精准医学的时代[1]。随着EGFR-TKI 靶向治疗兴起，肺癌患者的生存期和生活质量都较前得到了极大的改善，但其前提条件是要检测到突变的驱动基因，对于无突变基因的患者则不推荐使用[2]。最新的免疫治疗又为这类患者带来了福音，部分患者甚至可长期生存[3]，但遗憾的是，该类药物目前仍价格昂贵，在真实世界中，有很大一部分患者并没有经济条件承担其高昂的费用。对于无基因突变，经济状况不允许，且因PS（physical status，PS）评分大于2 分而不能选择化疗的患者，我们似乎只能给予最佳支持治疗[4]。是否还有更为积极一些的治疗方案？作为一种口服抗血管生成药物，阿帕替尼使用方便，药物副反应轻微，耐受性好[5]，是否可作为上述患者的治疗方案？目前国内外学者在非小细胞肺癌[6]和小细胞肺癌[7-8]都开始尝试应用，均取得了一定的疗效。本研究旨在观察阿帕替尼在PS 评分差且无其他更优治疗方案的肺癌患者的近期疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以乐山市人民医院呼吸内科2017 年5月～2018 年12 月有病理学依据且PS ≥2分的肺癌患者为研究对象。入选时血常规WBC ≥4.0×109/L，Hb ≥90g/L，PLT ≥80×109/L。排除标准：EGFR+ALK+ROS1 有突变可选择靶向治疗的患者（不排除一线靶向治疗进展，拒绝新的靶向药物治疗）、3 个月内有咯血或消化道出血、肿瘤侵犯大血管或有癌性空洞、有严重高血压或冠心病、可选择免疫治疗、拒绝配合治疗及随访的患者。共计纳入42 例患者，男26 例，女16 例，中位年龄68 岁（52 ～78 岁）。病理分型为：鳞状细胞癌12 例，腺癌25 例，小细胞癌5 例。肿瘤分期为Ⅲb 期6 例，Ⅳ期患者36 例。初次治疗组24 例，其中男16 例，女8 例，中位年龄66 岁（52 ～78 岁）；二线或多线治疗后患者18 例，其中男10 例，女8 例，中位年龄69 岁（53 ～76 岁）。两组间性别、年龄及肿瘤分期比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。所有患者均签署了知情同意书，该研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

入选患者口服阿帕替尼（江苏恒瑞，H20140103）250mg 1 次/d，治疗过程中监测血压、手足综合征及消化道出血、咯血等不良反应，对轻微不良反应予以对症处理，严重不良反应暂停或中止用药。所有患者入组时行胸部CT 检查，选择可评价的靶病灶，每8 周复查胸部CT，按RECIST[9]标准评价疗效，包括完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）、进展（progressive disease，PD）。PR、CR 视为显效，PR、CR、SD 均视为疾病控制，PD 则为无效。

1.3 生活质量评估

在治疗前及治疗8 周后填写QLQ-C30 生活质量问卷[10]，评估其治疗前后生活质量的变化。QLQ-C30 被广泛用于评价癌症对患者生活质量的影响，主要包括五个功能型维度：身体机能、角色功能、情绪功能、认知功能和社会功能，评分越高，生活质量越好；5 个单项评分：失眠、气短、食欲减退、便秘、腹泻，评分越高，生活质量越差；3 个症状评分：疲乏、恶心呕吐、疼痛，得分越高，生活质量越差；此外还包括综合生命质量和经济状况评分。以上评分经线性变换转换为0 ～100 分以便于对比分析。

1.4 统计学方法

采用SPSS20.0 进行统计分析，治疗前后生活质量的比较采用配对t 检验；对不同分组间疾病控制率的比较采用χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评估

经过治疗8 周后评价，评定为CR 0 例，PR 9例，SD 22 例，PD 组11 例。总显效率为21.4%，疾病控制率为73.8%，无效率为26.2%。其中鳞癌患者显效为25.0%，疾病控制率为83.3%。腺癌显效率为20.0 %，疾病控制率为68.0%。小细胞肺癌显效率为20.0%，疾病控制率为80.0%。初次治疗组疾病控制率为87.5%，二线或多线治疗组疾病控制率55.6%，两组间疾病控制率比较差异有统计学意义（χ2=3.903，P=0.048）。

2.2 治疗前后生活质量比较

完成2 次以上问卷的患者共计38 例，4 例因数据不整予以剔除。治疗后身体机能、角色功能、情绪功能、社会功能及健康状态评分均较治疗前提高（P ＜0.05）。疲倦、疼痛、气促、食欲减退、便秘评分均有所下降（P ＜0.05），经济状况评分较前升高（P ＜0.05）。见表1。

表1 治疗前后生活质量比较（ s，分）

表1 治疗前后生活质量比较（ s，分）

2.3 药物副作用及处理

血压升高患者占28.5%（12/42 例），手足综合征 23.8%（11/42），便血1 例，占2.3%，均为Ⅰ/Ⅱ度不良反应。咯血2 例，均为鳞癌患者，占4.76%，1例止血治疗后好转，1 例停药。自发性气胸1 例（少量），占2.3%。

3 讨论

阿帕替尼是一种小分子抗血管生成药物，可与血管内皮生长因子-2 受体结合，抑制肿瘤血管生成而发挥抗癌作用。首先被批准用于胃癌，有一定的客观显效率及生存获益[5]。由于肿瘤组织生长所需氧气和营养都需新生血管来提供，肺癌也不例外，所以在肺癌领域也有其适用的病理生理基础。近年来，不断有人尝试用阿帕替尼来治疗肺癌，取得了不错的疗效[6-8]。本研究显示在治疗8 周后，阿帕替尼对肿瘤的控制率在73.8%，并有一定的显效率，不同的肺癌病理类型间无明显的差异，而初治患者的疗效优于二线或多线治疗失败后的患者，这可能是由于肿瘤异质性所致，当敏感的癌细胞被杀灭后，异质性癌细胞被反馈刺激而大量增殖补充[11]，在治疗上更为棘手。文献报道阿帕替尼在肺癌方面的应用主要基于非小细胞肺癌，尤其是腺癌，鳞癌患者应密切观察出血风险，对已经有咯血或有空洞的患者谨慎应用。小细胞肺癌在放化疗进展后尚无明确推荐的靶向药物治疗，但Jun Zhao 等[8]报道，1 例多线化疗后复发小细胞肺癌的患者，应用阿帕替尼后临床症状、影像学以及神经元特异性烯醇化酶（NSE）等指标均明显好转，即使在死亡前其肿块都未见明显增大，说明肿瘤得到控制。Xiangtao Yan 等[7]报道的单中心回顾性研究显示，阿帕替尼在广泛期小细胞肺癌化疗后维持治疗中具有较好的疗效，自维持治疗开始的平均PFS 为4.1 月，OS为12.5 个月。以上研究都说明，对于选择性不多的的小细胞肺癌二线及后续治疗，阿帕替尼可能是一种较为理想的选择。

晚期肺癌的治疗目的之一就是提高生活质量。本研究中，经过治疗后，患者的生活质量得到明显的改善，生活质量问卷中维度评分代表患者不同方面的功能状态多得到提高，而症状评分及单项评分大部分有下降，提示临床症状减轻。相比较为消极的支持治疗及副作用较大的化疗，靶向治疗不仅能改善患者的临床症状，更能起到提高患者治疗信心，减轻其心理痛苦[12]，减少不良情绪，而情绪的改善又能有助于改善机体功能状态。

阿帕替尼在胃癌治疗的剂量多为每天850mg[13]，而肺癌治疗的研究中多以中、小剂量250～500mg 为主，进一步降低了其副作用及患者的经济负担，从而使更多的患者能够接受[14]。本次研究中最常见的副反应为血压升高及手足综合征，但反应均较轻微，经过对症处理均好转，故在PS 大于2分的患者中耐受也较好。而小剂量应用在不降低疗效的同时也降低了患者的经济负担，更容易为其所接受。目前阿帕替尼多用在肺癌二线或多线治疗后进展的患者[15]中，尚需大规模的多中心随机对照研究来证实其最佳适应人群、剂量、对PFS 或OS的影响。在真实世界中，确有很多患者因为PS 评分、无EGFR 基因突变、对化疗的恐惧或经济条件所限等诸多因素而无其他更优的治疗选择，可考虑使用阿帕替尼作为一种备选方案。