多西环素联合乌司他丁治疗重症感染合并多器官功能障碍综合征的临床研究

麦蕾蕾 林 津 谭柏森 容玉仪

1.广东省珠海市中西医结合医院药学部，广东珠海 519020；2.广东省珠海市中西医结合医院ICU，广东珠海 519020

尽管近年临床对重症感染合并多器官功能障碍综合征有了新的认识、重症加强护理病房对重症感染合并多器官功能障碍综合征的支持治疗取得长足进展[1-3]，然而依靠器官支持和抗感染治疗重症感染合并多器官功能障碍综合征仍有较高致残率和病死率[4-5]。器官支持、抗感染联合免疫调理为临床治疗重症感染合并多器官功能障碍综合征提供了新的线索[6-8]。然而，目前有关多西环素联合乌司他丁治疗重症感染合并多器官功能障碍综合征的临床研究鲜有报道。为此，我院开展本研究，旨在探讨多西环素联合乌司他丁治疗重症感染合并多器官功能障碍综合征的临床疗效，为临床治疗重症感染合并多器官功能障碍综合征提供新的药物配伍方案和或治疗策略。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经过珠海市中西医结合医院伦理学委员会批准，选取2017 年1 月～2018 年8 月我院新诊断重症感染合并多器官功能障碍综合征患者50例，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组25例。观察组年龄18 ～65 岁，平均（43.3±5.7）岁；性别：男13 例，女12 例；基础疾病：慢性阻塞性肺疾病2 例，糖尿病2 例，阿尔茨海默病1 例；病因：恙虫病10 例，肺炎球菌感染9 例，志贺氏菌感染3 例，支原体感染3 例。对照组年龄18 ～65 岁，平均（43.5±5.7）岁；性别：男12 例，女13 例；基础疾病：慢性阻塞性肺疾病3 例，糖尿病2 例，阿尔茨海默病1 例；病因：恙虫病12 例，肺炎球菌感染8例，志贺氏菌感染3 例，支原体感染2 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

参照中华医学会急诊医学分会制定《重症感染的诊断与治疗》中重症感染的诊断标准[9]；参照中华危重病急救医学出版《多器官功能障碍综合征诊断标准与病情严重度评分系统的多中心临床研究》中多器官功能障碍综合征的诊断标准[10]。

1.3 病例入选标准

1.3.1 纳入标准 APACHE Ⅱ得分≤20 分；知情并签署知情同意书；近期未参加过其他临床研究。

1.3.2 排除标准 其他疾病终末期造成器官功能障碍；研究者认为不宜纳入试验的任何情况。

1.3.3 其他标准 符合脱落、剔除、终止、中止和退出标准。

1.4 治疗方法

对照组给予1 片多西环素片（广东华南药业集团有限公司，H44025005）口服，2 次/d。观察组在此基础上给予2.5 万U/（kg·d）注射用乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司，H19990132）勾兑20mL 氯化钠注射液静脉推注。

1.5 观察指标

治疗前与治疗后72h 采用序贯器官衰竭评分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）和急性生理学及慢性健康状况评分系统（acute physiology and chronic health evaluation scoring system，APACHE Ⅱ）评价患者疾病预后[11-12]。

治疗前与治疗后72h 收集两组患者谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、谷 草 转 氨 酶（Aspartate aminotransferase，AST）、血尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）、肌 酐（creatinine，Cr）、血 氧分 压（partial pressure of oxygen，PaO2）、氧 合 指 数（partial pressure of oxygen/Fraction of inspiration O2，PaO2/FiO2）、中 心 静 脉 压（central venous pressure，CVP）、动脉血乳酸（blood lactic acid，LAC）等实验室指标。

1.6 统计学方法

所有数据均经SPSS20.0 统计学软件进行统计学处理。计量资料以（s）表示，采用t 检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 试验完成情况

观察组和对照组中无一例剔除、脱落。因此，50 例纳入全分析集（full analysis set，FAS），50 例纳入符合方案集（per protocol set，PPS）。

2.2 治疗前与治疗后72h两组SOFA、APACHEⅡ得分比较

治疗前，两组SOFA、APACHE Ⅱ得分比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后72h，观察组SOFA、APACHE Ⅱ得分显著低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

2.3 治疗前与治疗后72h两组实验室指标比较

治疗前，两组ALT、AST、BUN、Cr、PaO2、PaO2/FiO2、CVP、LAC 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后72h，观察组ALT、AST、BUN、Cr、LAC 显著低于对照组，治疗后72h，观察组PaO2、PaO2/FiO2显著高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；治疗后72h，两组CVP 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

3 讨论

重症感染所激发全身炎症反应综合征是引起多器官功能障碍综合征的关键，而器官支持和抗感染治疗难以阻断全身炎症反应综合征引起多器官功能障碍综合征的进程[13-15]。多西环素片其主要成分为多西环素，属于四环类抗生素，其能够通过特异性地与细菌核糖体30S 亚基在A 位置结合、改变细菌细胞膜的通透性等途径干扰淋球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌及金黄色葡萄球菌等菌种的蛋白质合成，从而有广谱抗菌效果。注射用乌司他丁其主要成分为乌司他丁，乌司他丁是一种广谱的胰蛋白酶抑制剂，其通过稳定溶酶体膜、清除氧自由基、抑制溶酶体酶和炎症介质释放、阻断炎症介质与细胞因子的级联反应等方面阻断全身炎症反应综合征引起多器官功能障碍综合征的进程。因此，在得到微生物培养结果和药敏结果之前，在广谱抗菌药物的基础上联用乌司他丁，有机会成为临床治疗重症感染合并多器官功能障碍综合征新的药物配伍方案或治疗策略。

表1 治疗前与治疗后72h两组SOFA、APACHEⅡ得分比较，分）

表1 治疗前与治疗后72h两组SOFA、APACHEⅡ得分比较，分）

表2 治疗前与治疗后72h两组实验室指标比较

表2 治疗前与治疗后72h两组实验室指标比较

为了验证多西环素联合乌司他丁治疗重症感染合并多器官功能障碍综合征的临床疗效。本研究采用独立样本t 检验比较了治疗前与治疗后72h两组SOFA 和APACHE Ⅱ得分、各项实验室指标。结果显示，治疗前，两组SOFA、APACHE Ⅱ得分比较，差异无统计学意义；治疗后72h，观察组SOFA、APACHE Ⅱ得分显著低于对照组，差异有统计学意义。提示，多西环素联合乌司他丁可改善重症感染合并多器官功能障碍综合征患者疾病预后。同时，治疗前，两组各项实验室指标比较，差异无统计学意义；治疗后72h，观察组ALT、AST、BUN、Cr、LAC 显著低于对照组，治疗后72h，观察组PaO2、PaO2/FiO2显著高于对照组，差异有统计学意义；治疗后72h，两组CVP 比较，差异无统计学意义。提示，多西环素联合乌司他丁可改善重症感染合并多器官功能障碍综合征患者肝脏功能、肾功能、肺功能、组织供氧和灌注量。

综上所述，本研究探讨了多西环素联合乌司他丁治疗重症感染合并多器官功能障碍综合征的临床疗效。