IgG4 相关疾病合并弥漫性肺泡出血1 例

邱晨辉，叶健

（杭州市第一人民医院，浙江 杭州310006）

IgG4 相关性疾病 （IgG4-related disease，IgG4-RD）也称“IgG4 相关硬化性疾病”，是一种累及多个系统的全身性疾病，其特点为血清IgG4 水平升高，组织中大量IgG4 阳性浆细胞浸润， 进而导致组织纤维化和硬化。 现将本院就诊的1 例IgG4-RD 报道如下。

1 病例介绍

患者 男，77 岁，2014 年10月因“右下肢肿胀半月”入院。 半月前患者无明显诱因下出现右下肢肿胀，无疼痛和活动障碍，无气促胸痛。 既往有吸烟史50 年，1 包/d，已戒烟半年；半年前外伤后腰椎压缩性骨折后行腰椎成形术。 当地医院予地奥司明片1g，2 次/d，口服对症治疗，症状无明显好转，遂至本院就诊。入院查体：T 36.6℃，P 78 次/min，R 18 次/min，BP 140/87mmHg。神志清，精神可，口唇无明显紫绀，两肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，P2无亢进，未及杂音，律齐，心界无扩大；腹平软，肝脾肋下未及；右下肢中度肿胀，张力稍高，皮温正常，压痛可疑阳性，两侧足背动脉搏动存在、对称。 实验室检查：白细胞9.0×109/L，中性粒细胞75%，嗜酸性粒细胞1%，血小板125×109/L，CRP 42mg/L；血气分析：pH 值为7.43，PCO235.0 mmHg，PO275.0 mmHg； 凝血功能正常，D-二聚体0.32mg/L； 血免疫五项IgG 8.76g/L，IgA 1.04g/L，IgM 0.491g/L， 补体C30.965g/L， 补体C40.244g/L；抗核抗体1:100，抗ENA 抗体及抗中性粒细胞抗体均正常，RF 阴性， 血清血管紧张素转换酶25U/L； 肺功能检测提示轻度限制性通气功能障碍，弥散功能轻度受损。 影像学检查：行右髂股静脉+下腔静脉造影发现右髂静脉狭窄（图1），考虑为血栓形成或肿物外压所致。 行右髂静脉支架置入术，术后右下肢肿胀缓解，予低分子肝素4250IU，2 次/d，皮下注射，4 天后改华法林2.5mg 抗凝。 术后行全腹CT 及上腹部B 超发现胰腺占位，PET-CT 考虑胰腺恶性肿瘤伴全身多处淋巴结转移（图2）。

抗凝治疗10 天后出现咯血痰，量少。肺部CT：两肺散在纤维增殖灶，右肺尖肺大疱，两下肺渗出影和多发囊状影 （图3A）。 予停用华法林， 监测INR＜2.0，改用低分子肝素4250IU，2 次/d，皮下抗凝，并于停用低分子肝素12 小时后行“左锁骨上淋巴结”穿刺活检并行支气管镜检查，见支气管腔内弥漫性出血（图4），行右下叶后基底段肺泡灌洗，灌洗液细胞分类：淋巴细胞20%，中性粒细胞4%，嗜酸性粒细胞2%，巨噬细胞74%，可见部分含铁血黄素巨噬细胞（图5），左锁骨上淋巴结活检病理示：淋巴结内见大量淋巴细胞、浆细胞浸润；免疫组化见较多IgG4（+）浆细胞浸润，IgG4/IgG（+）浆细胞数比＞40%（图6）， 查血IgG43.65g/L。 最终诊断：IgG4 相关性肺疾病合并弥漫性肺泡出血、 自身免疫性胰腺炎、腹膜后纤维化、多发淋巴结肿大。予甲基泼尼龙针40mg，1 次/d，治疗2 周。 复查肺部CT示两下肺渗出影和多发囊状影明显减少 （图3B），咯血症状消失，改为甲泼尼龙片24mg，1 次/d，治疗1 个月，每2 周减量4mg，减至12mg，1 次/d，维持3个月。 在治疗起始同时加用甲氨蝶呤7.5mg 口服，每周1 次；并经低分子肝素桥接出院后恢复使用华法林2.5mg，1 次/d，监测INR 在2-3 之间，3 个月后复查胸部CT 示两下肺渗出影和多发囊状影基本消失（图3C），腹部B 超示查胰腺肿块消失。 同时，下肢肿胀消退，无再发咯血等不适，目前仍在随访。

2 讨论

IgG4-RD 的发现源自对自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）的认识过程。 随着对AIP 认识的深入，发现此类患者常存在胰腺外多器官受累，如胆管、肝脏、腮腺（Mikulicz 病）、肾脏、腹主动脉及腹膜后、肺脏、淋巴结等，上述器官均可出现类似AIP 的病理改变， 即大量IgG4 高表达的浆细胞浸润伴随纤维化， 进而导致器官功能障碍，病程呈渐进性[1]。 2004 年Taniguchi 首次报道了AIP同时伴有间质性肺炎1 例[2]。 IgG4 相关性肺疾病，尤其是影像表现为弥漫性实质性肺疾病者常被误诊为特发性间质性肺炎。 国内病理学者对诊断为非特异性间质性肺炎 （nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）的病例进行回顾性研究，发现少数病例肺组织免疫染色IgG4（+）浆细胞数目增多，已达到IgG4 相关疾病的诊断标准， 因此认为既往通过临床-影像-病理模式诊断为NSIP 的病例中有部分可能就是lgG4 相关性肺疾病[3]。

IgG4 是浆细胞分泌的γ 免疫球蛋白 （IgG）的一种亚型， 常在过敏反应或慢性炎症刺激时升高，但它不能激活补体或效应细胞，因此研究者多认为IgG4 是一种抗炎免疫球蛋白。 IgG4-RD 以血清IgG4 升高为其特征表现之一， 其升高程度与疾病严重程度的相关性无定论。 Miyashita 等[4]报道1 例肺肾同时受累患者，确诊时IgG4 在正常水平，但糖皮质激素治疗1 个月后症状明显缓解， 肾功能改善，复查IgG4 明显上升，但治疗4 个月后下降。 作者认为该现象可能与多发性骨髓瘤有相似之处，若浆细胞合成免疫球蛋白过于活跃，可通过自身反馈机制，抑制免疫球蛋白的分泌。因此，当浆细胞大量合成IgG4 时，可抑制其自粗面内质网分泌入血，但在应用糖皮质激素治疗后IgG4 合成受到抑制，可使得分泌抑制解除，从而使血中IgG4 水平增高。

日本学者2011 年提出了IgG4-RD 的诊断标准[5]，并对IgG4（+）浆细胞数及其占IgG（+）浆细胞的比例作了界定：（1） 临床检查发现单个或多个器官出现弥漫性或局限性肿胀、团块；（2）血清IgG4 浓度＞1.35g/L；（3）组织病理学检查显示明显的淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维化，IgG4（+）浆细胞大于每高倍视野10个，IgG4（+）浆细胞占IgG（+）浆细胞比例＞40%。符合全部3 条者为确定诊断， 符合第1 和第3 条者为疑似诊断，符合第1 和第2 条者为可能诊断。 本例PET-CT胰腺肿胀，肺部淋巴结活检见大量淋巴细胞、浆细胞浸润；免疫组化可见较多IgG4（+）浆细胞浸润，IgG4/IgG（+）浆细胞＞40%（图6），且查血IgG43.65g/L，符合上述3 条诊断标准，最终确诊为IgG4-RD。

Inoue 等[6]将IgG4 相关性肺疾病的影像学划分为四种基本类型：实性结节型、肺泡间质型、圆形磨玻璃影型及支气管血管束型。本例影像学特点与特发性NSIP 有类似之处，但是磨玻璃影较少，肺底多发融合性肺实变，不符合寻常型间质性肺炎典型表现，患者有咯血，且支气管镜见两侧支气管内弥漫性出血， 灌洗液可见部分含铁血黄素巨噬细胞，因此结合支气管镜和影像学表现考虑弥漫性肺泡出血为IgG4-RD 引起。 根据该分型方法，本例属于肺泡间质型，但是影像学与典型的寻常型间质性肺炎不符合，因为肺泡间质型的基础上合并有肺小静脉阻塞，继发弥漫性肺泡出血，最后形成的类似NSIP的影像表现， 而咯血可能与IgG4 相关肺小静脉闭塞有关。刘涌等[7]研究中也发现1 例IgG4 相关肺病导致的闭塞性静脉炎，病理可见支气管血管束周围大量淋巴细胞浸润，伴胶原纤维沉积，肺泡间隔增厚，与本例一致。

图1 肿大淋巴结压迫致右髂静脉狭窄

图2 PET-CT 见胰腺SUV 值明显增高，考虑胰腺恶性肿瘤。

图3 治疗前后肺部CT 表现。 3A：出现咯血后行肺部CT 检查见两下肺渗出影和多发囊状影；3B：激素治疗2 周复查胸部CT 示两下肺渗出影和多发囊状影明显减少；3C： 激素治疗3 个月后复查胸部CT 示两下肺渗出影和多发囊状影基本完全消失。

图4 纤维支气管镜下见左右气管腔弥漫性出血

图5 肺泡灌洗液见含铁血黄素巨噬细胞

图6 淋巴结活检免疫组化见IgG4/IgG（+）浆细胞＞40%（×100）

治疗上IgG4 相关性NSIP 与特发性NSIP 均主要采用糖皮质激素治疗。 研究表明，可用少量泼尼松龙获得良好疗效，一般15～40mg/d，持续2-3 个月，严重者需要高剂量的甲基强的松龙冲击治疗[8-9]。IgG4 相关性NSIP 经糖皮质激素治疗后病灶吸收较特发性NSIP 更彻底[10]。 二线免疫抑制使用包括硫唑嘌呤[11]、霉酚酸酯、硼替佐米，近年来研究发现利妥昔单抗可使血清IgG4 水平明显下降， 且不伴有其他IgG 亚型下降。本例全身多器官和淋巴结受累，病情较重，同时既往因骨质疏松行腰椎成形术，故首先采用甲基泼尼龙针联合甲氨蝶呤联合治疗控制病情，之后甲氨蝶呤辅助甲泼尼龙6 个月内逐渐减至10mg 维持， 最终达到2 年内停用激素，取得了较好的疗效。

值得注意的是， IgG4-RD 要与炎性假瘤、Castleman 病、结节病、淋巴瘤等疾病作鉴别。 血清IgG4 水平在部分类风湿关节炎、 红斑狼疮、 银屑病、皮肌炎等中会升高[12]，对于此类疾病要结合病理IgG4 免疫组化分析以进一步明确。 临床上约30% IgG4-RD 患者血清IgG4 水平不高，且该指标容易受到激素治疗的影响[13]，因此血清IgG4 水平正常仍无法排除本疾病。

IgG4 相关疾病对糖皮质激素治疗反应良好，使用中低剂量的口服泼尼松龙即可取得满意效果[14]。本病总体预后良好， 但也有少数患者会在停药或糖皮质激素减量后复发。IgG4-RD 呈渐进性，可表现为一个至多个器官受累，故在治疗后应进行长期随访。